Melatonine en slaapstoornissen bij M.Alzheimer

1. Melatonine en slaapstoornissen bij M.Alzheimer CAT 10-03-2005 Ariane Bour

2. Slaap en melatonine

3. slaap • 3-5 cycli • NREM 1+2 (lichte slaap) • NREM 3+4 (diepe slaap) • REM (lichte slaap)

4. Normale slaap • Normale duur 5-10 uur • Diepe slaap mn in 1e drie cycli • Eind vd nacht meer ondiepe slaap en REM slaap • Kortslaperes evenveel diepe slaap als langslapers

5. Inductie van slaap • Circadiaan ritme, geïnduceerd door het ritme licht/donker • Menselijk ritme iets meer dan 24 u • Centrale rol in circadiane ritmen (i.e. Slaap/waak, lichaamstemperatuur, cortisolspiegel, etc.) door nuclues suprachiasmaticus van de hypothalamus (SCN)

6. Slaap-waak loop • Licht via tractus retino-hypothalamicus naar SCN • Efferente vezels via SCN naar het bovenste gedeelte van cevicale ruggemerg • Via synaps met preganglionaire cellichamen van de sympatische grensstreng naar glandula pinealis • Regeling glandula pinealis door norepinephrine, gesecreerd in de nacht • Afgifte melatonine door glandula pinealis

7. Schema

8. melatonine • Geproduceerd door glandula pinealis • Gesynthetiseerd uit L-tryptophan tot serotonine en melatonine • Afgegeven in de nacht (3.00-5.00u), overdag nauwelijks meetbaar • Grote inter-individuele variaties in spiegels

9. Melatonine en leeftijd • Aanwijzingen dat melatoninesecretie afneemt • Ritme begint bij leeftijd 4 mnd • Piek tussen 4 en 7 jaar • Mn in puberteit forse daling

10. Effect op slaap/waakritme • Heeft een mild soporeus effect • Houdt circadiaan ritme in stand • Laat lichaamstemperatuur dalen laagste temp 01.00-04.00u hoogste temp 16.00-22.00u

11. De rol van exogeen melatonine op slaapstoornissen • Veel studies gedaan bij blinden en mensen met jet-lag (dag-nachtritme verstoord); melatonine heeft regulerend effect. • Ook inslaap- en doorslaapproblemen lijken te gronden op een gestoord dag-nachtritme/ c.q. melatonine-afgifte patroon; *slechtslapers produceren evenveel melatonine als goedslapers, maar op een ander tijdstip *toedienen exogeen melatonine lijkt effectief in reguleren ritme en subjectieve slaapbeleving.

12. Phase-shift door exogeen toegediend melatonine • Verlaten van schema door exogeen melatonine in de biologische ochtend toe te dienen • Vervroegen van schema door melatonine enkele uren voor het slapen gaan toe te dienen

13. Slaapstoornissen bij ouderen en mensen met M.Alzheimer

14. Slaap bij ouderen • Meer lichte slaap, instabiel • Hoeveelheid slaap / 24 u hetzelfde • ‘dutjes doen’ gaat ten koste van diepe slaap en belemmert inslapen ‘s nachts • 30-70% van ouderen klaagt over slaapproblemen • Geassocieerd met hogere morbiditeit en cognitieve functiestoornissen

15. oorzaak • Fysiologisch ‘ander slaappatroon’ • Minder goede slaaphygiëne • Medicatie: o.a. ß-blockers • Minder blootstaan aan exogene prikkels • Minder melatonine door teloorgaan cellen SCN minder expositie aan fel licht Dus: mn een probleem in het dag-nachtritme

16. Slaapstoornissen bij ouderen met M.Alzheimer (AD) • Slaapstoornissen bij 45% in meer of minder ernstige mate • Meest voorkomende oorzaak ervan dat patienten niet in eigen omgeving kunnen blijven • Mn inslaap- en doorslaapproblemen, slaperigheid overdag • Negatieve invloed op cognitie

17. oorzaak • Zelfde oorzaken als bij ‘gezonde’ ouderen met slaapproblemen, maar meer uitgesproken • Duidelijker ritmeprobleem; laagste lichaamstemperatuur in de ochtend, hoogste laat in de avond

18. Probleem huidige medicatie • Gewenning • ‘stapelen’ in ouderen, waardoor sufheid en invloed op cognitie en functioneren • Kunnen verwardheid induceren

19. Melatonine bij AD • Enkele kleine studies met melatonine bleek een trend ten gunste hiervan: verbetering slaapkwaliteit minder ‘sundowning’

20. Gezien de toename van slaapstoornissen mgl door een laag melatonine gehalte; • Gezien het regulerende effect van melatonine bij slaapstoornissen bij (jonge) mensen met slaapstoornissen; Is melatonine effectief bij het behandelen van slaap/waakstoornissen bij ouderen met AD?

21. PICO • P: ouderen met AD en slaapstoornissen • I: melatonine toedienen • C: geen melatonine toedienen • O: effect op slaap

22. Zoekstrategie PubMed • Sleep disorders AND melatonin AND elderly 133 hits • Sleep disorders AND melatonin AND elderly AND dementia 21 • Sleep disorders AND elderly AND melatonin AND Alzheimer’s disease 16 hits, wv 7 review • Limit clinical trial 3 hits, 1 bruikbaar

23. Placebo-gecontrolleerde studie • “A Multicenter, Placebo-controlled Trial of Melatonin for Sleep Disturbance in Alzheimer’s Disease” Singer C. Et al. Sleep. 2003 nov 1; 26(7):893-901

24. opbouw • Design: dubbel-blinde gerandomiseerde studie in 157 AD patienten • Interventie: 2,5 mg sustained release melatonine of 10 mg immediate relaese melatonine of placebo • Uitkomstmaat: totale slaapduur, gemeten door immobiliteitsmeter tussen 20.00u en 08.00u

25. Resultaat: • geen significant verschil in objectieve slaapmetingen • niet-significante trend in toename nachtelijke slaap en minder nachtelijk ontwaken voor melatonine • niet-significante verandering in ratio dag/nachtslaap

26. Resultaat2: • Geen significant verschil in uitkomst bij de secundaire uitkomstmaten (i.e. Functieschalen) • Nagenoeg geen bijwerkingen

27. kanttekeningen • Gekeken naar een strak tijdvenster 20.00-08.00, onafhankelijk van iemands ‘ritme’: daardoor mogelijk korte stukken goede slaap gemist en gaat voorbij aan mensen die bijv. voor 20.00u slapen. • Ongeveer 1/3 van slaap vindt overdag plaats, dus mgl ligt de slaapstoornis eerder bij het overdag slapen dan een afname in uren (nachtelijke) slaap/ 24 uur • Actigraaf overschat slaap 27% • Relatief hoge dagspiegel kan slaperigheid overdag veroorzaken en ten koste gaan van nachtslaap • Er is gekeken naar soporeus effect, niet het ritmemodulerende effect

28. conclusie • Relatief weinig onderzoek naar de behandeling van slaapstoornissen bij AD • Melatonine niet effectief als ‘inslaper’; conventionele middelen vooralsnog beter effect • Mogelijk effect te verwachten in reguleren van ritmeschommelingen; onderzoek voor de toekomst?

29. Literatuur • Turek FW et al. Sleep Med 5 (2004) 523-532. Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for the development of specific melatonin agonists • Arendt J et al. Sleep Med Rev (2005) 9, 25-39. Melatonin as a chronobiotic • Claustrat B, et al. Sleep Med Rev (2005) 11-24. The basic physiology and pathophysiology of melatonin • Volicer L, et al. Am J Psychiatry 2001; 158: 704-711. Sundowning and circadian rhythms in Alzheimer’s Disease • Nature vol. 425; 30 oct 2003: 896-898. Restless nights, listless days. • Karasek M. Exp Gerontol 39 (2004) 1723-1729 • Singer C et al. Sleep 2003 ;26 (7): 893-901. A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer’s Disease

30. Literatuur-abstracts • Skene DJ et al. Exp gerontol. 2003 Jan-Feb (1-2): 199-206. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer’s Disease • Cardinali DP et al. Neuro Endocrinol Lett.2002 Apr; 23 Suppl 1: 20-3. The use of melatonin in Alzheimer’s Disease • Olde Rikkert MG et al. Z Gerontol Geriatr.2001 Dec; 34 (6):491-7. Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review • Bliwise DL et al. Clin Cornerstone. 2004; 6 suppl 1A: S16-28. Sleep disorders in Alzheimer’s disease and other dementias • Vitiello MV et al. CNS Drugs. 2001;15(10): 777-96. Sleep disturbances in patients with Alzheimer’s Disease: epidemilogy, pathophysiology and treatment • Mishima K et al. Biol Psychiatry. 1999 Feb 15; 45 (4):417-21. Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer’s type with disturbed sleep-waking.