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第七章 激 素

第七章 激 素. 第一节 激素的概念与分类. 定义: 激素是由特定的组织或腺体产生直接分泌到体液中，通过体液运送到特定的作用部位或通过局部扩散的方式，引起特定的生物学效应的一群微量有机化合物。 激素是由 内分泌腺或具有内分泌机能的细胞 产生的。内分泌细胞感应到内外环境变化的刺激时，就合成并释放某种激素。. 二、分类. 激素按其化学本质可分为三类： 1. 含氮激素： 包括氨基酸衍生物激素、多肽激素和蛋白质激素。加压素、生长素 2. 固醇激素： 以环戊烷多氢菲为核心。 包括性激素和肾上腺皮质分泌的激素。

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第七章 激 素

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Presentation Transcript

  1. 第七章 激 素

  2. 第一节 激素的概念与分类 定义: 激素是由特定的组织或腺体产生直接分泌到体液中，通过体液运送到特定的作用部位或通过局部扩散的方式，引起特定的生物学效应的一群微量有机化合物。 激素是由内分泌腺或具有内分泌机能的细胞产生的。内分泌细胞感应到内外环境变化的刺激时，就合成并释放某种激素。

  3. 二、分类 激素按其化学本质可分为三类： 1.含氮激素： 包括氨基酸衍生物激素、多肽激素和蛋白质激素。加压素、生长素 2.固醇激素：以环戊烷多氢菲为核心。包括性激素和肾上腺皮质分泌的激素。 3.脂肪酸衍生物激素： 是二十碳四烯酸衍生物，如前列腺素等。

  4. 三、激素作用的特点 • 1.体内激素的分泌是断续的或呈周期性的，激素的分泌是随机体内外环境的变化二增件，并受反馈调节控制。

  5. 三、激素作用的特点 2.高度专一性 • 包括组织专一性和效应专一性。 • 靶细胞介导激素调节效应的专一性激素结合蛋白，称为激素受体。

  6. 3.极高的效率 • 激素与受体有很高的亲和力。 • 激素在血液中的浓度在10-6-10-9mol/L以下。

  7. 4. 同一层次间往往是多种激素相互关联地发挥调节作用。激素之间的相互作用，有协同，也有拮抗。激素的合成与分泌是由神经系统统一调控的。

  8. 第二节 激素的作用机理 激素的调节效应是由专一性激素受体介导的。 激素到达靶细胞后，形成激素－受体复合物，将激素信号转化为一系列细胞内生化过程。 受体有表面受体和细胞内受体之分： 1. 通过表面受体起作用的激素，调节酶的活性，其效应快速、短暂；蛋白质、多肽类激素、脂肪类激素 2.通过细胞内受体起作用的激素，调节酶的合成，其效应缓慢、持久。 类固醇激素

  9. 一、激素作用机制的分类 • 1.cAMP机制，如肾上腺素 • 2.cGMP机制，如肾上腺素 • 3.磷酸肌醇机制，如5-羟色胺 • 4.酪氨酸激酶机制，如胰岛素 • 5.基因表达机制，如类固醇激素 1、2、3、4属于质膜受体激素的信息传递 5属于胞内受体激素的信息传递

  10. 二、第二信使模式 （一）第二信使 极性激素（含氮激素）不能进入靶细胞（甲状腺素例外）， 称为第一信使，与受体结合后，在细胞内形成的传递信息的分子称为第二信使。 激素的前4种作用机制都属于第二信使模式。 第二信使包括：cAMP、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)等。

  11. 第二信使学说 • 其主要内容包括：①激素是第一信使，它可与靶细胞膜上具有立体构型的专一性受体结合；②激素与受体结合后，激活质膜上的腺苷酸环化酶系统；③在mg2+存在的条件下，腺苷酸环化酶促使ATP转变为cAMP，cAMP是第二信使，信息由第一信使传递给第二信使；④cAMP使无活性的蛋白激酶（PKA）激活。PKA具有两个亚单位，即调节亚单位与催化亚单位。CAMP与PKA的调节亚单位结合，导致调节亚单位与催化亚基脱离而使PKA激活，催化细胞内多种蛋白质发生磷酸化反应，包括一些蛋白发生磷酸化，从而引起靶细胞各种生理生化反应

  12. 第二信使的作用 多数第二信使直接活化蛋白激酶。 • cAMP依赖性蛋白激酶(激酶A ，PKA)、PKG、PKC cAMP和cGMP分别变构活化A激酶和G激酶。 三磷酸肌醇使Ca2+浓度升高，二酰甘油提高C激酶对Ca2+的敏感性。

  13. 1.以cAMP为第二信使的信息传递 • 大部分含N激素 如肾上腺素、胰高血糖素、加压素、促肾上腺皮质激素通过这种方式起作用。 • 这类途径由3部分组成：受体，G蛋白和AC。 • 受体：是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。 • 与G蛋白耦连的膜受体结构特点：有7个跨膜区域。

  14. 与G蛋白耦连的受体结构

  15. G蛋白的基本特点 • *G蛋白：鸟苷酸结合蛋白*G蛋白结构：由α、β、γ三个亚单位组成。 β与γ紧密结合在一起，其中α为受体结合位点。具有一个GTP结合位点，本身具有GTP酶的活性。 β、γ亚基保守性强，以复合物形式存在。 • *G蛋白分类： • 兴奋型G蛋白(GS)---激活AC（腺苷酸环化酶），cAMP增多。抑制型G蛋白(GI)---抑制AC（腺苷酸环化酶），cAMP减少。 • Gt • Gq

  16. cAMP的产生 激素与G蛋白偶联受体结合后导致受体构象改变，其上与G蛋白结合位点暴露，形成受体-G蛋白复合体后，Gsα亚基构象改变，排斥GDP，结合了GTP而活化，α亚基从而与βγ亚基解离，同时暴露出与腺苷酸环化酶（AC)结合位点；α亚基与环化酶结合而使后者活化，在Mg2+存在的条件下，利用ATP生成cAMP。

  17. cAMP途径的作用模式 1.cAMP产生后，与依赖cAMP的蛋白激酶A（PKA）的调节亚基结合，并使PKA的调节亚基和催化亚基分离，活化催化亚基，催化亚基将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，将其激活或钝化。 PKA为一种丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶 • 2.PKA还可以直接对基因表达产生影响。

  18. cAMP对蛋白激酶的别构调节

  19. PKA的生理作用 （1）对代谢的调节作用 如：肾上腺素调节糖原分解 （2）对基因表达的调节作用 cAMP应答元件（CRE）基因调控区 cAMP应答元件结合蛋白（CREB）反式作用因子 PKA的催化亚基进入细胞后使CERB特定的Ser/Thr磷酸化，形成同源二聚体，结合DNA，激活转录

  20. PKA介导的cAMP途径

  21. cAMP信号的衰减 信号传导的终止是依赖于cAMP信号的减少完成的。在G蛋白活化一段时间后，α亚基上的GTP酶活性使结合的GTP水解为GDP,亚基恢复最初构象，从而与环化酶分离，环化酶活化终止，α亚基重新与βγ亚基复合体结合。这样减少了cAMP的产生。 同时cAMP的磷酸二酯酶（PDE）的催化下降解生成5'-AMP。当cAMP信号终止后，靶蛋白的活性则在蛋白质脱磷酸化作用下恢复原状。

  22. 2.以cGMP和NO为第二信使的信息传递 • G激酶系统的调节效应，常与A激酶系统相反。二者构成对立统一的调控系统。

  23. cAMP环鸟苷酸(cGMP)在细胞受一氧化氮(NO)或 利钠肽(ANP、CNP)刺激后产生,是细胞内普遍存在 的一种第二信使。环鸟苷酸依赖的蛋白激酶 (PKG)是cGMP的主要细胞内受体,于1970年由 Kuo等发现,是一种配体活化的丝/苏氨酸蛋白激 酶[1]。在大多数组织中, PKG在cGMP介导的多种 生理过程中发挥着核心作用,如调节血管平滑肌细 胞的收缩和舒张,抗高血压,抗心肌肥大,抗动脉粥 样硬化和抗血管损伤/再狭窄等。有研究表明, 环腺苷酸(cAMP)也可激活PKG,但PKG对cGMP 的选择性是cAMP的100多倍[4]。

  24. ,PKG是NO和利钠肽舒张血管、抗血栓形 • 成和其它心血管保护效应的重要介导物质,多种心 • 血管系统常见疾病如糖尿病血管病变、高血压和再 • 狭窄等,其病理机制均与PKG的功能异常有关。因 • 而,加强对PKG的结构和功能特性的深入研究,探 • 索PKG特异的激动剂, 对于临床上以PKG • 作为靶点诊断和治疗心血管系统疾病具有重要意义

  25. （1）鸟苷酸环化酶（GC） • A.膜结合型：具有受体和环化酶的功能。（视觉、平滑肌舒张） • B.胞内可溶型 异二聚体，其血红素辅基可以与NO结合，使胞内cGMP升高。

  26. （2）cGMP的调节 一氧化氮合酶

  27. 3.以IP3、DAG和Ca2+为第二信使的信息传递 • 某些激素或神经递质和受体结合后激活G（Gq）蛋白，使磷脂酶C活化，分解PIP2为DAG和IP3。 • DAG进一步活化PKC，使底物蛋白磷酸化而改变活性；糖原合成酶磷酸化后停止合成糖原 • 三磷酸肌醇作用于细胞内的钙储存库（线粒体、内质网），促进钙的释放。 • 钙作为胞内化学信使，通过激活PKC和钙调蛋白发挥其调节作用。 • 乙酰胆碱、组胺、血管紧张素、加压素

  28. （1）DAG和IP3的生成 硬脂酸 花生四烯酸 IP3 活化PKC

  29. （2）DAG/ PKC途径 质膜上的DAG+磷脂酰丝氨酸+Ca2+ → 激活PKC （N.Yasutonin发现只有在 Ca2+存在并且磷脂酰丝氨酸存在时PKC才有活性） IP3通过特异受体使钙库中的Ca2+ 释放，最初反应是引起暂短的内质网释放Ca2+，随后是由Ca2+释放诱发作用较长的细胞外Ca2+内流，导致胞浆中Ca2+浓度增加。 胞浆中升高的Ca2+与PKC结合，在DAG和膜磷脂共同的诱导下，PKC被激活。 在细胞分泌，肌肉收缩，蛋白质合成等方面具有重要意义

  30. 激素通过IP3的途径 （Gq

  31. DAG和IP3的降解 IP3和DAG的寿命都很短。 IP3被水解生成肌醇， DAG被磷酸化生成磷脂酸，通过磷脂酰肌醇循环，使二磷酸磷脂酰肌醇得以再生。或通过水解，生成花生四烯酸，作为一系列前列腺素的前体。

  32. （3）Ca2+ CaM调节系统依赖性蛋白激酶 CaM为钙结合蛋白 4个Ca2+结合位点，当结合Ca2+后变构，一些依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶（CDPK）就被激活，从而可使许多靶酶Ser、Thr残基磷酸化，使酶激活或失活。 Ca2+/CaM复合物也可以直接地与靶酶起作用。

  33. Ca2+-CaM作用模式

  34. G-蛋白的多功能

  35. 不同激素激活不同的G蛋白 Gq

  36. 激素 受体活化 G蛋白 腺苷酸环化酶（AC） 鸟苷酸环化酶（GC） 磷脂酶C（PLC） GTP ATP PIP2（磷脂酰肌醇二磷酸） cAMP cGMP DAG 蛋白激酶（PKA、PKG、PKC） IP3 蛋白磷酸化 Ca2+/CaM依赖型蛋白激酶（CDPK） 胞内Ca2+释放 酶活化 生理生化反应

  37. 4、酪氨酸激酶途径 ★结构特点：跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结合配体，中间有20多个疏水氨基酸，构成单跨膜区，胞内结构域具有酪氨酸蛋白激酶活性并有较多的可以被磷酸化的酪氨酸残基。 ★相关激素：胰岛素及一些细胞生长因子（表皮生长因子，EGF；血小板源生长因子，PDGF；集落刺激因子I，CSF-I） ★信息传递： 激素与受体结合后，受体首先自身磷酸化，然后进一步磷酸化其它效应蛋白。该途径不需要G蛋白。

  38. TPK：酪氨酸蛋白激酶；GLI：葡萄糖衍生物 胰岛素长、短效应的作用机制示意图

  39. 已经磷酸化的受体活性高低与是否还与激素相连没有关系已经磷酸化的受体活性高低与是否还与激素相连没有关系

  40. 1. 受体酪氨酸蛋白激酶途径：①经Ras蛋白基因激活撕裂原活化蛋白激酶（MAPK） →→ras→MAPK→转录因子。②经PLC激活PKC

  41. 5.固醇类激素受体调节基因转录速度 类固醇激素透过质膜进入细胞，与胞内受体结合，调节特定基因表达。 胰岛素受体与激素结合后变构，转变为转录增强子，并与特定的DNA序列结合，加速受控基因的转录表达。 甲状腺素—受体复合物与DNA上的甲状腺素反应元件结合，调节表达。

  42. 四、激素的合成与灭活 （一）合成 有2种合成方式：1由结构基因通过转录与翻译形成；2通过细胞存在的酶系催化合成。

  43. 1. 蛋白质和多肽激素是基因表达的产物 蛋白质激素的最初产物是无活性的前激素原，经剪切加工成为激素原，再经酶促激活，成为有活性的激素。 多肽激素一般比其前体小得多。不同细胞内经不同方式剪切加工产生多种激素。

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