MİTOKONDRİAL HASTALIKLAR VE NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR İLE MİTOKONDRİ İLİŞKİSİ

1. MİTOKONDRİAL HASTALIKLAR VE NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR İLE MİTOKONDRİ İLİŞKİSİ

2. Mitokondrial Hastalıklar(Mitokondrial Sitopatiler) • Mitokondrinin oksidatif fosforilasyonunda disfonksiyon ile karakterli bir grup hastalıktır • Nukleer veya mitokondrial DNA mutasyonlarına bağlı gelişir • Mitokondrial genlerce kodlanan m RNA, t RNA veya polipetidlerde noktasal mutasyonlar, maternal geçişlidir • DNA’daki mutasyonlar mitokondrial translasyon mekanizmalarında hasara yol açarak hücrenin ATP sentezinde ve solunum kapasitesinde bozulmaya neden olurlar • Mitokondri genomundaki mutasyonlar predominant olarak sinir ile kas iskelet sistemini etkileyen heterojen bir grup hastalığa neden olurlar • Her seviyedeki mutasyon biyoenerjetik hasara neden olmaz, belirli bir eşiğin üzerinde mutasyon varlığında bu hasarlanma ile fenotipik olarak karşılaşılır

3. Aynı mutasyona bağlı farklı sendromlar • Aynı sendroma neden olan farklı mutasyonlar • İLAVE MEKANİZMALAR • Genetik Faktörler • İmmunolojik Faktörler • Çevresel Faktörler • Yaşlanma FENOTİPİK EKSPRESYON

4. Mitokondrial Hastalıklar: • 1) Mt DNA’nın patojenik mutasyonlarına bağlı • Mt DNA’nın kodladığı 13 proteinde Kompleks I 7/43 Kompleks III 1/11 Kompleks IV 3/13 Kompleks V 2/16 • Mt DNA’nın kodladığı 2 r RNA’da • Mt DNA’nın kodladığı 22 t RNA’da 2) Mt DNA’nın yeniden düzenlenmesine(delesyon/duplikasyon) bağlı

5. Protein kodlayan genlerdeki mutasyonlar LHON NARP MILS

6. Leber’in Herediter Optik Nöropatisi (LHON): • Maternal geçişli • Genç, erkek • Retinal ganglion hücrelerde selektif kayıp, santral görme kaybı, optik atrofi • Mitokondrial nokta mutasyonları: G11778A/ND4 G3460A /ND1 T14484C/ND6 • Solunum zincirine e- ların giriş yeri olan kompleks I’in alt ünitelerinde etkilenmeye yol açmakta (kompleks III ve IV ‘de etkilemektedir)

7. Kompleks I: Proton pompalayan NADH: Ubikuinon oksidoreduktaz

8. Carelli V et al. Bioenergetics shapes cellular death pathways in Leber’s hereditary optic neuropathy:A model of mitochondrial neurodegeneration.Biochimica et Biophysica Acta 1658 (2004) 172– 179

9. LHON’da mutasyonlar: 1)Kompleks I bağımlı ATP sentezini etkilerler Alternatif ATP üretim yolları sentezi devam ettirir ancak gereksinimin arttığı durumlarda yetersiz kalırlar 2) Serbest oksijen radikal üretiminin artmasına neden olurlar Kompleks I ve III e- akımı yavaşladığında SOR’nin üretildiği ana bölgelerdir ve mutasyonlar kompleks I’de SOR üretimini arttırır. Eş zamanlı devreye giren antioksidan koruyucu mekanizmalar stres ve gereksinimin artması halinde yetersiz kalırlar. 3) Hücrenin apoptotik ölüme olan duyarlılığını arttırırlar Kompleks I’in yapısını değiştirerek apoptozis duyarlılığını arttırırlar

10. Nörojenik Kas Güçsüzlüğü, Ataksi ve Retinitis Pigmentosa (NARP): • Mt DNA 8993bp nokta mutasyonu TG neden olmakta sonucunda da 156. pozisyondaki LeuArg veya LeuPro yer değiştirmektedir • ATPaz 6.alt ünite geninde mutasyon olmaktadır (kompleks V) • Süksinat aracılı ATP sentez hızı belirgin baskılanırken, ATP hidrolizi ve ATP bağımlı proton translokasyonu etkilenmemektedir • Mutasyonun F0/F1 fonksiyonunu etkilediği veya protonların tek taraflı akımına neden olarak ATP sentezini etkilediği düşünülmektedir • %60-75 oranında mutant mt DNA varlığında tipik SSS bulguları ortaya çıkar

11. Maternal Kalıtımlı Leigh Sendromu (MILS): • Mt DNA 8993bp nokta mutasyonu TG neden olmakta sonucunda da 156. pozisyondaki LeuArg veya LeuPro yer değiştirmektedir • ATPaz 6.alt ünite geninde mutasyon olmaktadır (kompleks V) • Süksinat aracılı ATP sentez hızı belirgin baskılanırken, ATP hidrolizi ve ATP bağımlı proton translokasyonu etkilenmemektedir • Mutasyonun F0/F1 fonksiyonunu etkilediği veya protonların tek taraflı akımına neden olarak ATP sentezini etkilediği düşünülmektedir • Letal olan bu sendrom %95 üzerinde oranlarda mutant mt DNA varlığında tipik bulguları ortaya çıkar

12. tRNA ve r RNA sentezini etkileyen mutasyonlar MELAS MERRF Sensorinöral işitme kaybı İnme benzeri epizodlar Epilepsi İlerleyici demans Kardiyomyopati Endokrin bozukluklar(DM) Laktik asidoz

13. Mitokondrial Ensefalopati, Laktik Asidoz, İnme Benzeri Epizodlar (MELAS): • t RNA geninde 3243.pozisyonda AG sonucu 251. pozisyondaki PheLeu ve t RNALeu oluşur • Kompleks I ve IV’ü etkiler • ATP sentez hızında azalma • Sitokrom oksidazın proton pompalamasında azalma • Membran potansiyelinde azalma • SOR üretiminde artış (mekanizma:?) • %85 üzerindeki oranlarda mutant mt DNA varlığında MELAS kliniği ortaya çıkar

14. Düzensiz Kırmızı Kas Fibrilleri İle Beraber olan Myoklonik Epilepsi (MERRF): • t RNA geninde 8344.pozisyonda AG sonucu t RNALys oluşur • Solunum zincirinin hızında azalma • Membran potansiyelinde azalma • Yüksek düzeylerde mutant mt DNA varlığında MERRF kliniği ortaya çıkar

15. Mitokondrial DNA’nın yeniden düzenlenmesi (delesyon/duplikasyon) Mitokondrial Myopati Kronik Progressif Eksternal Oftalmopleji (CPEO) Kearns Sayer Sendromu (KSS) Maternal Kalıtımlı DM Pearson’ın İlik Pankreas Sendromu

16. Kronik Progressif Eksternal Oftalmopleji (CPEO): • Kearns Sayer Sendromu (KSS): • Tek geniş delesyon • Kompleks I hasarlanması olur • Mitokondria membran potansiyelinde azalma • ATP sentez hızında azalma • ATP/ADP azalma • SOR’de artma • %55’in üzerinde delesyon varlığında solunum zinciri üzeri etkileri görülür

17. Nörodejeneratif hastalıklar ve mitokondri SSS hücreleri yüksek düzeyde O2 tüketimi nedeni ile potansiyel bir oksidatif kapasiteye sahiptir. 1) Kolaylıkla okside edilebilir maddeleri (poliunsature YA, katekolamin) bol miktarda içerdiği; 2) Rölatif olarak düşük düzeyde antioksidan (glutatyon, Vit E, antioksidan enzim) içerdiği; 3) Spesifik tepkimeler nedeniyle endojen SOR üretimi yaptığı; 4) Globus pallidus, substansia nigra gibi alanlarda yüksek Fe içermesine rağmen BOS’ta düşük düzeyde transferrin içerdiği ve Fe transportunu yeterli düzeyde sağlayamadığı; 5) İçerdiği nöron hücreleri nonreplike özellikte olup, hasarlanma ile disfonksiyonel hale gelip apoptozis ile hücre ölümüne uğradığı için; SSS hücrelerinin oksidatif strese duyarlılıkları fazladır.

18. Mitokondrial depolarizasyon Oksidatif stres Biyoenerjetik yetmezlikler mitokondri membran permeabilite  mitokondriden molekülerin çıkışı programlı hücre ölümü

19. Nörodejeneratif hastalıklar ve mitokondri • Freidreich Ataksi (FRDA) • Alzheimer Hastalığı (AH) • Parkinson Hastalığı (PH) • Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) • Serebral Hipoksik İskemi • Travmatik Beyin Hasarı

20. Freidreich Ataksi (FRDA): • Nukleus tarafından kodlanan mitokondrial hastalık • Otozomal resesif • Kromozom 9q13’de yerleşen FRDA geninin 1.intronunda normalde 8-22 arasında bulunan GAA üçlü tekrar sayısının anormal artışı (100-1700) • Tekrar sayısı artışı kliniğin şiddeti ile doğru orantılı başlangıç yaşı ile ters orantılı ATP sentez hızı ile ters orantılı Frataksin ekspresyonu ile ters orantılı • Patogenezinde SOR, SNR ve mitokondri disfonksiyonu rol oynamakta • FRDA’da mitokondri yerleşimli frataksin proteinin ekspresyonunda azalma

21. Frataksin • Hücredeki fazla Fe(II)’in tutulup depolanmasını sağlayan bir şaperon • Fe eksportunu düzenler • Fe-S düzenlenmesini yapar • Heme sentezinde fonksiyonel • Oksidatif stresten koruyucu • Mitokondrial enerji aktivasyonunda fonksiyonel • Oksidatif fosforilasyonda fonksiyonel Frataksin eksikliğinde; hücresel anormal Fe homeostazı ATP sentezinde kayıp antioksidan defansta yetersizlik olur

23. Alzheimer Hastalığı (AH): Otozomal dominant geçişli AD  Erken başlangıçlı Nadir görülen Amiloid prekürsor protein (APP) geninde mutasyon AAP, e- transport zinciri disfonksiyonunu indükler “Amiloid kaskad hipotezi” Sporadik AD Geç başlangıçlı Sık görülen Yaşlanma Hastalığı “Mitokondrial kaskad hipotezi”

24. AD’da oksidatif mt DNA, RNA, lipid ve protein hasarı SOR artışı Duraklama cevabı:Artmış ROS hücrede APP’den  amiloid birikimine neden olmakta, bu e- transport zincirini aktivitesini yavaşlatmakta Uzaklaştırma cevabı:Apoptozisle hücreler uzaklaştırılmakta Yerine koyma cevabı:Hasarlanmış oksidatif fosforilasyonun neden olduğu hipoksik sinyal ve SOR birikimi nöral progenitörlerin hücre siklusuna girmesine neden olmakta ancak bu da anöploidi ve hücre içi aggregat oluşumu ile sonuçlanmakta

25. Parkinson Hastalığı (PH): • Nigrositriatal nöronların progressif kaybı • Mt DNA anomalilerine bağlı gelişmekte • Yaşla birlikte sıklığı artmakta • Ana mekanizma; sellüler antioksidan kapasitenin üzerinde SOR üretimi ve bunun neden olduğu oksidatif stres/hasar • Substansia nigrada: Fe depolanmasında artış Ferritin ve glutatyon düzeyinde azalma Kompleks I’in %30-40 oranında aktivitesini azaltır ve mitokondri solunum zincirinde fonksiyonel hasar • SOR üretimi ve TNF gibi sitokinlerce hücrede apoptozis indüklenmekte

26. Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS): • Korteks, spinal kord ve beyin sapında motor nöron dejenerasyonu • %10 oranında ailesel; otozomal dominant kalıtımlı • %90 oranında sporadik • SOD geninde mutasyon 1)Serbest O2 radikallerinin tutulabilmesi için gereken etkinlikte azalma 2)Peroksinitrit affinitesinde artma (nörofilamanların veya tirozin kinaz reseptörünün nitratlanarak inaktifleşmesi) • Tek başına SOD eksikliği değil SOR ve oksidatif stres bu hastalıkta rol oynamakta

27. Serebral Hipoksik İskemi: NMDA reseptör aktivasyonu Artmış SOR ve NO Mitokondrial solunumda baskılanma Anaerob yolda glukoz kullanımında artma Kortikal hasarlanma Membran permeabilite transisyonunda artma Mitokondrial glutatyon kaybı Apopitotik hücre aktivasyonunda artma Proapopitotik hücrelerin membrandan salınımı Caspase bağımlı ve bağımsız yollarla apoptozisin indüklenmesi

29. Travmatik Beyin Hasarı: Erken fazda: Mitokondrial solunum hızında azalma Ca sekestrasyonunda yetersizlik Geç fazda: Sitokrom c salınımı Nöronal apoptozis reversibl