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血栓与止血障碍的实验诊断

血栓与止血障碍的实验诊断. 上海第二医科大学 瑞金医院 临床血液教研室 主任 胡翊群 教授. 血栓与止血（ thrombosis and hemostasis ）涉及血管壁、血小板、血液凝固、抗血液凝固、纤溶系统和血液流变学等基础理论，也涉及上述各方面相应的实验检查，为研究和诊断出血性疾病和血栓性疾病所必需。本讲就血栓与止血的基础理论、实验室检查和临床诊断作一简述 。. 一、基础理论. 一）血管壁损伤 1 ．血管壁结构 小动脉 微循环 小静脉 1 ）内膜层：内皮细胞、基底膜、微纤维。 2 ）中膜层：弹力纤维、平滑肌、胶原。 3 ）外膜层：结缔组织。

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血栓与止血障碍的实验诊断

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  1. 血栓与止血障碍的实验诊断 上海第二医科大学 瑞金医院 临床血液教研室 主任 胡翊群 教授

  2. 血栓与止血（thrombosis and hemostasis）涉及血管壁、血小板、血液凝固、抗血液凝固、纤溶系统和血液流变学等基础理论，也涉及上述各方面相应的实验检查，为研究和诊断出血性疾病和血栓性疾病所必需。本讲就血栓与止血的基础理论、实验室检查和临床诊断作一简述。

  3. 一、基础理论 • 一）血管壁损伤 • 1．血管壁结构 小动脉 微循环 小静脉 • 1）内膜层：内皮细胞、基底膜、微纤维。 • 2）中膜层：弹力纤维、平滑肌、胶原。 • 3）外膜层：结缔组织。 • 图1、图2

  4. 2．血管壁止血作用 （1）促血栓形成 • 血管收缩：自主神经能力增强、内皮素-1。 • 血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）：参与血小板粘附。 • 胶原暴露：诱导血小板聚集和激活因子XII。 • 组织因子（tissuefactor，TF）：参与外源凝血系统。 • 纤溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activated inhibitor-1，PAI-1）：抑制组织纤溶酶原激活物（t-PA）和（u-PA）。

  5. （2）抗血栓形成 血管扩张：前列环素（prostacyclin，PGI2）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和自主神经能力减低。 • 血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）：与凝血酶结合形成复合物，激活蛋白C系统。 • 肝素类似物：硫酸乙酰肝素软骨素、抗凝血酶等。 • 图3

  6. （一）血小板异常 1．血小板结构 • 1）膜结构：由血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）和膜磷脂构成 • 2）细胞器： 图4、图5 • 致密体颗粒：ADP、ATP、5-HT、纤溶抑制物等。 • α颗粒：β-血小板球蛋白（β-TG）、血小板第4因子（PF4）、血小板衍生生长因子（PDGF）和凝血酶致敏蛋白（TSP）。 • 3）支架系统：维持血小板形态和血小板收缩活动。 • 微管 • 细丝：肌动蛋白、肌球蛋白 • 4）管道系统 • 开放管道系统（OCS）：是血小板内、外沟通的通道。 • 致密管道系统（DTS）：参与血小板的释放和代谢。

  7. 2．血小板的止血作用 （1）血小板数量：血小板数维持在（100~300）×109/L，反映血小板生成与消亡之间的动态平衡。 • 数量减少：<100×109/L 原发性和继发性。 • 数量增多：>400×109/L 原发性和继发性。

  8. （2）血小板功能： 粘附功能：指血小板与异物的粘附。 图6 • 聚集功能：指血小板与血小板的粘附。 图7 • 释放功能：指血小板内容物分泌至血小板外的反应。 • 促凝活性功能：指血小板第3因子为凝血过程提供催化表面。 • 血块收缩功能：指血块回缩功能。 图8 • 总之，血小板止血功能可归纳于 图9

  9. （三）凝血机制 1．凝血因子 表1。共有14个，经典因子12个，激肽系统2个。除TF外，都存在于血浆；除FIV（Ca2+）外。均为蛋白质。 • 表1

  10. 2．凝血机制 • 1）经典凝血机制：分内源、外源和共同三条途径。图10 • 2）修正凝血机制：①TF/FVIIa复合物激活FIXa；②Mg2+参与凝血反应；③组织因子途径抑制物（TFPI）抑制TF/FVIIa和FXa；④凝血酶激活FXI。图11

  11. (四)抗凝血机制 1．抗凝血酶（antithrombin，AT） 与肝素结合形成复合物，该复合物灭活凝血酶、FXa、FIXa、FXIa、FXIIa等。 2．蛋白C系统 包括蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、血栓调节蛋白（TM）和活化蛋白抑制物（APCI）。 图12

  12. （五）纤维蛋白溶解（纤溶）系统 1．纤溶成分 • 1）激活纤溶成分：组织纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）、因子XIIa、激肽释放酶（K）、纤溶酶原（PLG）等。 • 2）抑制纤溶成分：纤溶酶原激活抑制物（PAI）和α2-抗纤溶酶（α2-AP）等。

  13. 2．纤溶激活 • 在激活物（t-PA、u-PA）的作用下，PLG转变为纤溶酶（PL）。PL降解纤维蛋白（原）和其他凝血因子的过程。图13、图14 3．纤溶降解 • 纤维蛋白原的降解产物（FgDP）有碎片X、Y、D和E等；纤维蛋白降解产物有碎片X＇、Y＇、E＇D等。纤维蛋白（原）的降解产物为FDPs。 图15

  14. (六)血液流变 1．全血粘度、血浆粘度、红细胞脆性、红细胞电泳、红细胞比容、纤维蛋白原、红细胞沉降率和血浆蛋白等。 2．影响因素 较多。

  15. 二、实验室检查 • 一）常用筛选试验 • 1．一期止血缺陷 指血管壁和血小板的缺陷。常用筛选试验如下： • 1）毛细血管脆性试验（capillary resistance test,CRP） • 2）出血时间（bleeding time, BT） (3)血小板计数（platelet count, Plt） (4)血块收缩试验(clot retraction test, CRT) • ［原理］ • ［参考值］ • ［临床意义］ • ［评价］

  16. 2．二期止血缺陷 • 　　　指凝血机制和抗凝机制缺陷。常用筛选试验如下： （1）活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT） 图16 • 2）凝血酶原时间（prothrombin time, PT） 图17 • 3）纤维蛋白原含量测定（fibrinogen, Fg）图18 • 4）凝血酶时间（thrombin time, TT） • ［原理］ • ［参考值］ • ［临床意义］ • ［评价］ • 图19、图20

  17. 3．纤溶系统 • 观察纤溶活性变化，常用筛选试验有： • 1）优球蛋白溶解时间（euglobulin lysis time, ELT） • 2）纤维蛋白（原）降解产物测定（fibrin(ogen) degradation products, FDPs） • 3）D-二聚体测定（D-dimer, DD） • ［原理］ • ［参考值］ • ［临床意义］ • ［评价］

  18. （二）诊断试验 1．一期止血缺陷常用诊断试验 表2 • 2．二期止血缺陷常用诊断试验 表3 • 3．纤溶系统常用诊断试验 表4 • 4.血液流变常用诊断试验 表5

  19. 三、临床诊断 • 一）临床特征 • 1．一期止血缺陷特征 • 1）皮肤、粘膜出血为主，内脏出血少见。 • 2）创口即刻出血难止，持续时间不长。 • 3）压迫止血有效，止血后不易复发。 • 4）有遗传性和获得性。

  20. 2．二期止血缺陷特征 （1）深部组织出血为主，内脏出血常见。 （2）创口延迟性出血难止，持续时间较长。 • 3）输血制品有效，但易复发。 • 4）有遗传性和获得性。 3．纤溶活性亢进特征 • 1）皮肤大片状瘀斑，粘膜、内脏出血。 • 2）创口以渗血为特征，尤其在损伤部位。 • 3）对抗纤溶药有效。 • 4）多为获得性。

  21. （二）筛选试验诊断思路 1．一期止血缺陷的思路 图21 （1）BT 和Plt （2）BT 和Plt • 3）BT（N）和Plt（N） • 4）BT 和Plt （N/ ）

  22. 2．二期止血缺陷的思路 （1）APTT（N）和PT（N） • 2）APTT 和PT （N） • 3）APTT（N）和PT • 4）APTT 和PT 图22 3．纤溶活性亢进的思路 • 1）FDP（-）和DD（-）： 纤溶活性正常，见于正常人。 • 2）FDP（+）和DD（+）：纤溶活性亢进，见于DIC、溶栓治疗。 • 3）FDP（+）和DD（-）：FDP假阳性，见于肝病等；原发性纤溶活性亢进。 • 4）FDP（-）和DD（+）：FDP假阴性，见于DIC等；DD假阳性。

  23. 四、临床应用 • （一）血小板功能异常性疾病 表6 • （二）血友病类出血性疾病 • 1.血友病（hemophilia） 表7 • 2．血管性血友病（von Willebrand disease, vWD） 表8 • 三）肝脏疾病出血 ．凝血因子和抗凝蛋白的合成减少 ．凝血因子和抗凝蛋白的消耗增多 ．循环抗凝物质和血FDP增多

  24. 据报道 • 诊断肝病时，对观察病情和判断预后有价值的指标是：①因子VII：C和II：C减低，先于肝功能异常，可作为肝病早期诊断的指标之一；②Fg和因子V：C减低，反映肝病严重，或进入肝硬化；③异常凝血酶原增高是诊断原发性肝癌参考指标之一；④因子VIII：C和vWF：Ag水平越高，反映肝病越严重，因子VIII：C降低提示并发DIC；⑤因子XIIIa：Ag、ATIII 水平低于35%或PLG的水平低于20%时提示预后不佳；⑥肝病时常呈多个因子的联合变化，故需综合分析。

  25. （四）血栓前状态和血栓性疾病的实验诊断 血栓前状态（prethrombotic state）也称血栓前期（prethrombotic phase），是指血液有形成分和无形成分的生化和流变学发生某些变化。在这一病理状态下，血液有可能形成血栓或血栓栓塞性疾病。诊断血栓前状态和血栓性疾病的实验可从以下三方面进行。

  26. 1．筛选试验 • ①APTT可能缩短；②PT可能缩短；③Fg测定可能增高；④PagT的聚集率可能增高；⑤血液粘度测定一般增高。 2．常用诊断试验 • 测定血浆中的①vWF：Ag增高反映血管内皮细胞损伤；②β-TG增高反映血小板被激活；③可溶性纤维蛋白复合物单体（SFMC）增高反映凝血酶活性增强或形成增多；④ATIII：A减低反映凝血酶活性增强；⑤FDP和D-D增高反映纤溶酶活性增强。

  27. 3．特异诊断试验 • 测定血浆中①TM和（或）ET-1增高反映血管内皮细胞受损；②P-selectin 和（或）11-去氢-血栓烷B2（11-DH-TXB2）增高反映血小板被激活；③F1+2和（或）FPA增高反映凝血酶活性增强或其形成增多；④TF增高反映外源凝血途径活性增强；⑤TAT增高反映凝血酶活性增强和（或）PC被凝血酶和TM所激活；⑥PAP反映纤溶酶活性增强或形成增多。

  28. （五）纤溶活性亢进 • 1．原发性纤溶症（primary fibrinolysis） 原发性纤溶亢进症，简称原发性纤溶，是由于纤溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多导致纤溶酶活性增强，后者降解血浆纤维蛋白原和多种凝血因子。

  29. 2．继发性纤溶症 (second fibrinolysis) • 主要见于弥散性血管内凝血（DIC）。DIC时，由于因子XIIa、激肽释放酶（K）、凝血酶等增多导致纤溶酶增多或活性增强，后者降解血浆纤维蛋白（原）和多个凝血因子。DIC的实验室诊断，同时有下列三项以上异常者：①Plt低于100×109/L或进行性下降；②血浆Fg低于1.5g/L；③PT缩短或延长3s以上或呈动态变化；④3P试验阳性或FDP超过20mg/L。此外，PLG含量或活性降低、AT含量或活性降低、血浆因子VIII：C低于50%都有助于疑难病例的诊断。 表9 • 近年来，DIC前期（pre-DIC）提出的指标是：F1+2、TAT、PAP、D-D等四项，其中二项或二项以上阳性便可诊断。

  30. （六）抗栓治疗的监测 • 1．普通肝素的监测 选用APTT监测，使APTT值维持在正常对照的1.5~2.5倍或选用uFH血浆浓度测定，使其维持在0.2~0.4IU/ml。但在体外循环应用uFH抗凝时，可选用活化的凝血时间（activated clotting time, ACT），参考值为60~120秒，使其维持在350~450秒为宜。

  31. 2．口服抗凝剂的监测 • 首先选用血浆凝血酶远时间比率（PTR），使其维持在1.5~2.0为佳。必要时，选用国际标准化比率（international normalized ratio, INR），中国人一般维持在1.5~2.5之间为宜。 3．溶栓治疗的监测 • 可选用Fg、TT、FDP作为实验室监测指标。目前多数学者认为维持在Fg在1.2~1.5g/L, TT在正常对照的1.5~2.5倍, FDP在300~400μg/L最为适宜。

  32. 主要参考文献 • 1］陈文彬、王友赤主编. 诊断学. 第五版. 北京: 人民卫生出版社. 2001 • 2］胡翊群、王鸿利、熊树民等主编. 现代血液学与临床实践. 上海:上海科技文献出版社. 1999 ［3］Colman RW,Hirsh J,Marder VJ, et al (eds). Hemostasis and thrombosis: Basic principles and clinical practice. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincitt Company. 1994

  33. 复习思考题 • 、名词解释 1．凝血机制 2．纤溶系统 3．蛋白C系统 4．血管壁止血功能 二、问答题 1．简述血栓与止血各筛选试验的原理、参考值和临床意义。 2．如何组合筛选试验？简述他们的临床应用。 3．简述DIC的实验室检查和诊断。

  34. 三、病例分析 • 女性，23岁，高热伴咽痛7天，近2天来有皮下瘀斑和牙龈出血。体检：T39.2℃,P116次/分,R25次/分,BP92/60mmHg,贫血貌。咽部明显红肿，扁桃腺II度肿大，有白色分泌物，颈部淋巴结可及，两肺呼吸音粗糙，心尖区II级收缩期杂音。腹平坦，肝肋下1.5cm，剑下3cm，脾侧卧可及。牙龈少许血迹，小腿、上肢、臀部等多处见瘀斑。 • 实验室检查：RBC3.96×1012/L，Hb88g/L，WBC12.5×109/L；白细胞分类：不名细胞45%，这些细胞体积较大，形态奇特，核染色质较细，核仁1~3个，胞质中充满刍搭客里、充满粗大颗粒；Plt25×109/L；PT18s/13s，Fg172g/L，3P（-）。 • 思考：（1）为了明确诊断，本例尚需做哪些实验室检查？ （2）根据临床资料和实验室检查，本例的诊断依据是什么？

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