William Meetze, Ronald Bowsher, Joyce Compton e Helem Moorehead

1. HIPERGLICEMIA EM RN DE MUITO MUITO BAIXO PESO(Hyperglycemia in extremely-low-birth-weight infants) William Meetze, Ronald Bowsher, Joyce Compton e Helem Moorehead Departament of Pediatrics, East Carolina University School of Medicine, Greenville, N.C., USA Biology of the Neonate 74:214,1998 Ana Maria Cândido-R-2-Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF Coordenador: Dra. Márcia Pimentel

2. Introdução • A hiperglicemia ocorre em 40-80% dos recém-nascidos de muito muito baixo peso (RN MMBP), limitando a TIG. • É grande a experiência clínica com uso da insulina nestes RN, mas ensaios randomizados são limitados • A American Accademy of Pediatrics Committee on Nutition recomenda a manutenção de taxa calórica adequada durante NPT de RNPT extremo e uso de insulina se necessário

3. Intrudução • Muitos neonatologistas preferem diminuir a TIG e reservar a insulina p/ hiperglicemia extrema que não responda ‘a redução da glicose; • A causa da hiperglicemia em RNMMBP não está completamente esclarecida, em geral é relacionada ‘a resistência ‘a insulina que pode resultar da produção hepática de glicose persistente durante a hiperglicemia. • Ainda, pode haver resistência periférica ‘a insulina

4. Introdução • Alguns pacientes com DM 1 melhoram a tolerância ‘a glicose após tratamento com fator de crescimento insulina-símile (IGF) I e II que tem efeitos hipoglicêmicos e podem aumentar a resposta ‘a insulina; • Houve estudos prévios sobre a relação entre crescimento intra-uterino e níveis de IGF I no cordão umbilical ou LA, mas nenhum estudo anterior relacionou IGF endógeno e hiperglicemia em RN MMBP

5. Introdução • O artigo levanta a hipótese que RN MMBP com hiperglicemia tratados com infusão contínua de insulina manteriam sua taxa calórica, enquanto aqueles tratados com redução da TIG receberiam taxa calórica inadequada; também, que a hiperglicemia em RNMMBP se deve ‘a resistência ‘a insulina, está associada a baixos níveis séricos de IGFs e que os fatores de crescimento aumentam em resposta ‘a hiperglicemia

6. Materiais e Métodos • RN admitidos na UTIN do Children´s Hospital of East North Carolina de setembro de 1993 a fevereiro de 1996, com 48h de vida e com peso de nascimento entre 500 e 1.000g, com idade gestacional entre 24 e 30 semanas, após aprovação do comitê de ética e consentimento dos pais; • Foram excluídos RN com tratamento prévio com insulina, anomalias congênitas, CIUR severo;

7. Materiais e Métodos • Foram excluídos também RN protocolados que desenvolveram ECN ou se houve falha no tratamento da hiperglicemia ou na coleta de exames laboratoriais nos intervalos adequados; • Após protocolados, os RN foram colocados em 1 de 2 grupos de estudo: o de tratamento com infusão de insulina ou o de tratamento com redução da TIG • Os RN que desenvolveram hiperglicemia foram tratados com este método, os que não foram tomados como grupo controle

8. Materiais e Métodos • Todos os RN tiveram coleta de sangue no 3o, 8o e 15o dia para dosagem de IGF I e II e insulina; • Os RN foram descartados do estudo após a coleta do 15o dia, sendo o dia de nascimento definido como 1o dia e a primeira coleta de sangue ocorrendo com aproximadamente 48h de vida

9. Materiais e Métodos • Os RN que desenvolveram hiperglicemia tiveram uma coleta de sangue a mais, quando foram incluídos no grupo com hiperglicemia, antes do começo do tratamento; • Hiperglicemia foi definida como glicemia única > 240mg/dl ou glicemias repetidas > 160mg/dl por pelo menos 4h

10. Materiais e Métodos • Antes de entrar no estudo, as TIG não eram controladas sendo a rotina do serviço iniciar com dextrose 5% sem eletrólitos e a concentração aumentada enquanto tolerada. • NPT foi iniciada com 48-72h de vida. • Após entrar no estudo, todos os RN receberam glicose de acordo com critério pré-determinado;

11. Materiais e Métodos • Recebia pelo menos TIG de 6 no 3o dia com aumento até o máximo de 12 no 6o dia. • Um aumento mais rápido ocorreu, mas quando houve hiperglicemia a TIG foi reduzida por pelo menos 4 horas antes de iniciar o protocolo de tratamento • A dieta mínima começou após o 3o dia (quando os RN foram considerados suficientemente estáveis) e foi progredida lentamente nos 10 dias seguintes a critério dos neonatologistas

12. Materiais e Métodos • Nos RN do grupo de infusão de insulina, a taxa de dextrose foi mantida e a hiperglicemia tratada com insulina. A infusão da insulina começou com 0,1 U/kg/h e foi diluída para manter a gilicemia entre 80 e 160mg;dl • A dose mínima de insulina foi 0,01U/kg/h e a máxima foi 1,0U/kg/h. Se a dose máxima fosse alcançada, era considerada falha de tratamento e a TIG reduzida enquanto se mantinha a infusão de insulina

13. Materiais e Métodos • Quando iniciada a infusão de insulina, a glicemia era medida pelo menos de 1h/1h até que estabilizada, então pelo menos de 4h/4h durante todo tratamento com insulina; • Se a glicemia ficasse < 80, retornava-se a medir de 1h/1h

14. Materiais e Métodos • Nos RN do grupo da redução da TIG, a hiperglicemia foi tratada diminuindo a concentração de dextrose para 2.5g/dl. Se a glicemia não caísse em 4h, a dextrose era diminuída novamente. Este procedimento foi repetido até que a TIG mínima de 5 fosse alcançada.

15. Materiais e Métodos • RN que continuaram com hiperglicemia com TIG de 5 foram considerados como falha de tratamento e foi iniciada infusão de insulina. A TIG foi mantida em 5 até que a infusão de insulina fosse descontinuada e então aumentada diariamente até que taxa prescrita fosse alcançada. • Nenhum RN recebeu TIG < 5 ou >12,5mg/kg/min

16. Materiais e Métodos • Quando a glicemia voltou ao normal com o RN sem insulina e recebendo taxa total de dextrose, o tratamento foi considerado completo. 24h após o tratamento terminado, foi colhida uma última amostra de sangue e o RN foi retirado do estudo

17. Métodos Laboratoriais • Amostras de soro foram congeladas a -54oC até a análise. As concentrações séricas de IGF I e II foram determinadas com radioimunoensaio competitivo (RIA) após a separação dos fatores de crescimento de proteínas de ligação com o uso de ácido fórmico e extração com acetona.

18. Análise de Dados • Foram comparados as taxas nutricionais dos dois grupos diariamente usando medidas repetidas de Análise de Variância. • Os resultados laboratorials foram comparados usando T Student. • Dados nominais foram comparados usando análise x2. • A correlação de Pearson foi usada para determinar a relação entre fatores de crescimento e peso ao nascimento ou idade gestacional

19. Resultados • Havia 187 RN com peso adequado admitidos durante o período de estudo • Muitos familiares da população rural resistiram em permitir a participação na pesquisa. • 61 RN entraram no estudo. 1 desenvolveu ECN no 5o dia. 1 foi retirado a pedido dos pais e 3 por quebra do protocolo. • 56 RN foram incluídos para análise estatística.

20. * p <0,05 vs controle normal; ** p< o,o5 vs grupo de infusão de insulina

21. Resultados • Os RN hiperglicêmicos eram menores que os controle, mas não mais imaturos; • Os dois grupos de tratamento eram semelhantes, exceto por Apgar no 5’ menor no grupo de infusão de insulina; • RN menores eram significativamente mais sujeitos ‘a hiperglicemia: 12 de 21 (%&%) com peso < 800g ficaram hiperglicêmicos contra 11 de 35 (31%) > 800g

22. Resultados • Nenhum RN dos dois grupos ficou hiperglicêmico por mais de 24h; • Nenhum dos RN que recebeu insulina desenvolveu hipoglicemia • 2 RN do grupo de redução da TIG continuaram hiperglicêmicos com TIG de 5 e foram tratados com infusão de insulina

23. Resultados • O IGF I teve uma correlação negativa fraca com peso de nascimento (r = -0,29, p = 0,001) mas não com a idade gestacional (r = -0,12, p=0,14) • IGF II é mais fortemente inversamente relacionado ao peso de nascimento 9r=-0,55, p=0,0001) e idade gestacional (r=-0,35, p=0,0001). A insulina não tem relação significativa com peso de nascimento ou idade gestacional

24. * p<0,01 vs dia 3

25. Resultados • Houve uma tendência de diminuição do IGF I entre o 3o e o 15o dias (p=0,07), mas não houve diferença entre RN normais e hiperglicêmicos, e não houve resposta ‘a hiperglicemia; • IGF II não mudou significativamente durante o tempo e não houve diferença entre os grupos

26. Resultados • Houve um aumento significativo na insulina sérica em resposta ‘a hiperglicemia (p=0,01). Também houve aumento na insulina sérica durante o tempo. Se os controles normais e os RN hiperglicêmicos forem unidos, a insulina sérica nos RN euglicêmicos aumentou de 4,5 +/- 0,6µU/ml no 3o dia para 7,7 +/- 1,2 µU/ml no 8o dia (p=0,017)

27. Resultados • % RN ficaram hiperglicêmicos no momento de entrar no estudo. 15 dos 23 RN hiperglicêmicos tiveram um aumento significativo n resposta da insulina sérica ‘a hiperglicemia. • Porém, 6 RN não responderam ‘a hiperglicemia com aumento da insulina sérica e 2 deles ao entrarem no estudo tinham insulina sérica < 5 µU/ml

28. Resultados • Os RN neste estudo se tornaram hiperglicêmicos em uma média de 96 +/- 10h ( faixa de 13 a 172); • A dose máxima de insulina usada por pelo menos 4 h foi 0,14 +/- 0,03 U/kg/h. • A duração do tratamento foi de 4,4 +_/- 0,8 dias com 1 RN tratado por 11 dias.

29. Resultados • Como era esperado, a taxa de glicose foi significativamente menor no grupo de redução da TIG do que nos controles normais ou no grupo de infusão de insulina; • Ambos os grupos de tratamento tiveram taxa calórica aumentada mais lentamente que no grupo controle; • O aumento mais lento da taxa calórica no grupo de infusão de insulina estava relacionado ao início mais tardio e progressão mais lenta da dieta oral

30. Resultados • RNs no grupo de redução da TIG levaram bem mais tempo para atingir 60kcal/kg/dia que o controle normal ou os RN tratados com infusão de insulina (8,6 +/- 1,3dias X 4,1 +/- 0,2 e 5,5 +/- 0.6 dias, p < 0,01) • 3 RN no grupo de redução da TIG continuaram com menos de 60kcal/kg/dia por pelo menos 2 semanas.

31. Discussão • Os níveis séricos de insulina não estão relacionados ao desenvolvimento tardio de hiperglicemia; • Os níveis séricos de insulina em RN euglicêmicos aumentaram do 3o até o 8o dia enquanto a taxa de glicose aumentou de 6 para 122mg/kg/min. Ainda, parece que a maioria dos RNMMBP tem resposta pancreática ‘as mudanças na taxa de glicose;

32. Discussão • A respeito da resposta intrínseca ‘a insulina, há 2 grupos distintos de RN hiperglicêmicos no estudo; • 1 grupo de 15 RN teve um aumento na insulina sérica de 306 +/- 0,5 para 11,0 +/- 1,5 µU/ml (p=0,0001) em resposta ‘a hiperglicemia; • O segundo grupo de 8 RN não apresentou aumento da insulina sérica em resposta ‘a hiperglicemia (4,4 +/- 0,7 X 3,7 +/- 0,5 µU/ml p=0,43);

33. Discussão • Aparentemente o primeiro grupo tem resistência ‘a insulina, e o segundo deficiência de insulina; • A resistência ‘a insulina em RNMMBP parece estar ligada a gliconeogênese contínua na presença de hiperglicemia. A causa de deficiência transitória de insulina não foi explicada. • Lassarre et al. descobriram que o IGF I no cordão umbilical diminui lentamente e o IGFII diminui no feto entre a 24a e a 30a semana de gestação;

34. Discussão • O trabalho encontrou que tanto IGF I quanto IGF II estão inversamente relacionados ‘a idade gestacional e ao peso de nascimento; • Os níveis séricos de IGF I na amostra de RNMMBP foi semelhante aos encontrados nos fetos. Porém, foi encontrada menor concentração de IGF II em RNMMBP. A linha de base dos níveis séricos de IGF I e II não estão relacionadas com o desenvolvimento tardio de hiperglicemia neste estudo, e os níveis séricos destes fatores de crescimento não mudaram em resposta ‘a hiperglicemia

35. Discussão • Neste estudo, foi encontrado que RN hiperglicêmicos tratados com redução da TIG tiveram menor taxa de glicose durante as 2 primeiras semanas, como esperado. Mais importante, sua taxa calórica total foi menor e permaneceu < 60kcal/kg/dia, duas vezes mais longa que nos controles normais. • Realmente, 3 RN ficaram abaixo desses níveis por 2 semanas. • Sendo 60kcal/kg/dia considerada apenas taxa calórica mínima em repouso em RNPT, estes ficaram em catabolismo por um longo período

36. Discussão • RN que receberam insulina também tiveram uma taxa de calorias, proteínas e lipídios menor que os controles normais, mas não ficaram com taxa calórica menor que 60kcal/kg/dia por mais tempo; • RN em uso de insulina tiveram controles de NPT semelhantes, mas sua dieta enteral foi menor; • Como as fórmulas para RNPT têm densidade mais alta de gordura e calorias que na NPT, RN do grupo controle receberam taxas maiores desses nutrientes

37. Discussão • A dieta enteral não foi controlada pelo protocolo do estudo, e ambos os grupos de hipergilcêmicos receberam dieta mais tarde que os RN do grupo controle. • Os neonatologistas assistentes notaram que RN hiperglicêmicos eram mais graves que os do grupo controle e assim, retardaram o início da dieta enteral; • Os RN hiperglicêmicos eram menores do que os do grupo controle o que também pode ter contribuído para retardar a alimentação e lentificar o aumento dos aminoácidos nas NPT

38. Discussão • A redução da glicose foi efetiva no controle da hiperglicemia de 9 dos 11 RN do grupo, mas sua nutrição foi significantemente deficiente; • A infusão de insulina foi efetiva em tratar todos os 14 RN do grupo e nenhum deles teve glicemia < 60mg/dl durante o tratamento. • A infusão de insulina parece ser um método seguro e eficaz de tratamento da hiperglicemia em RN MMBP.

39. OBRIGADA!!