TEJIDO ADIPOSO

1. TEJIDOADIPOSO Dra. Andrea Márquez López Mato ipbi: Instituto de Psiquiatría Biológica Integral

3. Ejemplos de moléculas secretadas por adipocitos = Efecto insulino like Insulina resistencia = = protesasa serina

4. TEJIDO ADIPOSO Homeostasis energética (constituye el mejor depósito de energía sin agua) Almohadilla y relleno Aislación térmica(UCP, prot. desacopladora productora de calor) Organo endocrino necesario (ovario periférico, crecimiento somático, fertilidad, regulación del metabolismo de la glucosa, función tiroidea) ipbi

5. ALMACENAMIENTO DE ENERGÍA • Triglicéridos de quilomicrones y VLDL Lipoproteina lipasa Ácidos grasos libres (AG) • Almacenamiento: en forma de triglicéridos (TG) • Lipólisis: TG son hidrolizados a AG y glicerol • -adrenérgicos (AMPc) •  -adrenérgicos (AMPc), insulina (PIK-3)

6. ESTRÓGENOS Y LÍPIDOS ANTILIPOGÉNICOS • Acción sobre la LPLipasa • disminución de la transcripción • disminución de la concentración del ARNm • disminución de la actividad • Disminución de NP-Y (disminución del apetito) • Estimulación de la GH (inhibe la LPL)

7. ACTIVIDAD TERMOGÉNICA Tejido adiposo pardo • adipocitos multiloculares • abundantes mitocondrias • altas cantidades de proteína desacoplante (UCP 1) El balance grasa parda/blanca responde a varios factores: obesidad, clima

8. EL ADIPOCITO ENDOCRINO (I) Sintetiza o modula : 1) Estrógenos 2) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 3) Factor agouti 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) 6) Proteína estimulante de la acilación (ASP) (acción lipogénica sobre TG, estimulada por insulina) 7) Adiponectina (antiinflamatoria y elevación en la sensibilidad insulínica) ipbi

9. EL ADIPOCITO ENDOCRINO (II) 8) Resistina (insulino resistencia en roedores) 9) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adipocitos y sensibilidad a la insulina) 10) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 11) TNF alfa (lipólisis) 12) Metalotioneína (capacidad antioxidante) 13) GH (por síntesis de IGF-I) 14) Vitamina D ipbi

10. EL ADIPOCITO ES UN OVARIO PERIFÉRICO • Producción de estrógenos (por aromatización de precursores androgénicos) Androstenediona----------Estrona Testosterona---------Estradiol • Desactivación de estradiol El estradiol en su pasaje por el adipocito puede activarse (estriol) o desactivarse (2-OH estrona). Este último se denomina catecolestrógeno, sin función estrogénica ipbi

11. + Noradrenalina Serotonina Gaba CRH + Alimentos de alto valorhidrocarbonado Alimentos de alto valorlipídico Alimentos de altopalatibilidad Calcitonina + + + Leptinas DinorfinasGalanina Dopamina Neuropéptido Y-YY Prostaglandinas Sistema de Saciedad Periferica Comoduladores Hormonales Inhibidores Estimulantes Hormonas Tiroideas CCK Insulina Corticosteroides Glucagon Gastrina Hormonas Tiroideas Somatostatina SISTEMA DE INGESTA Y SACIEDAD – – – – Lopez Mato, A (ipbi) 1998.

12. FUNCIONES DE CRH • Induce el clivaje enzimático de la POMC • Suprime el apetito (receptor ventromedial y no MCR4), producción ácido Clorhidrico y vaciamiento gástrico • Inhibe la reproducción y el apetito sexual • Produce aversión • Aumenta la agresión • Disminuye el tiempo de sueño • Actúa estimulando SS e inhibiendo el SPS • Causa síntomas depresivos en monos ipbi,96

13. CRH en Psiquiatría • Aumenta la ansiedad y el temor • Aumenta la performance cognitiva • Elevado en LCR en depresión y ansiedad • Aumenta en anorexia nerviosa • Disminuido en cerebro de pacientes con demencia

14. RECEPTORES DE CRH • Tipo 1 o central: - hipotálamo, cerebelo, corteza, médula, locus coeruleus - principal ligando CRH (también urocortina) - acción proinflamatoria y sobre cognición - media ansiogénesis de CRH Tipo 2 o periférico:(existen 2 subtipos) - aparato GI, corazón, pulmón, genital masc. - principal ligando urocortina - acción antiinflamatoria

15. UROCORTINA O UROTENSINA • Se forma en los núcleos de Edinger-Westphal • Tiene la capacidad de unirse a todos los receptores de CRH. Comparación con CRH - Libera mayor cantidad de ACTH. - Suprime 5 veces más el apetito.

16. CCK • PEPIDO SACIOGENO • Contracción vesicular • Estimula la secreción pancreática • Libera insulina • Saciedad por • Receptores pilóricos • Distensión gástrica • Acción hipotalámica • Vía vagal (aferencia al n. del tracto solitario como señal de acción corta) Blevnis, 02

17. YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336 LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS

18. YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336 LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS

19. LEPTINA O PROTEÍNA OB Deriva del griego leptos : delgado • Proteína secretoria de tejido adiposo • Considerada una adipohormona • Compuesta por 161 AA • Sensor periférico del “adipostato” • Estimula a receptores específicos (ob-r) del hipotálamo indicando cuantas calorías ingerimos y actuando como factor de saciedad Ipbi, 96

20. LEPTINAS

21. LEPTINAS O PROTEINA OB • Hormona adipogénica con funciones múltiples (más allá de la saciedad) • Secretada proporcionalmente al volumen de masa adiposa (distensión ?) • Sensor periférico del “adipostato” • En relación directa con el BMI • Aumentada en todas las formas de obesidad Ipbi, 98

22. LEPTINAS: ACCIONES • Disminuye la ingesta de calorías • Aumenta el gasto energético, el metabolismo basal y la actividad física • Da pérdida de peso (40 % en 33 días) • Disminuye la masa adiposa • Disminuye la glucemia y la insulinemia • Posee acción más significativa tras la administración en LCR (núcleo arcuato) • Estimulante del eje gonadal

23. LEPTINAS: Acción gonadal • Aumentan la secreción de GnRH y el tamaño gonadal • Aceleran la pubertad en roedores • Restablece la función gonadal (en ratones hipogonadales por ayuno) PUBERTAD HUMANA SE ACOMPAÑA DE UN AUMENTO SÉRICO DE LEPTINAS, QUE NO SE EXPLICA por 22% de AUMENTO DE TEJIDO GRASO.ipbi 98

24. LEPTINAS: Acción Gonadal Periférica • En ovarios: esteroidogénesis maduración oocítica • Un útero: implantación desarrollo embrionario temprano

25. LEPTINAS: Acción Anorexígena • Estimulan mecanismos catabólicos • CRH • CART, inducen la expresión del gen FOS para el mismo en SNC. • Inhiben mecanismos anabólicos • NP-Y, en núcleos paraventricular y arcuato • Galanina ipbi.98 • Potencia saciedad CCK (n. solitario) Blevins, 02

26. LEPTINAS: Receptores • Hipotálamo :núcleo arcuato y NPV donde provocan la diminución del NPY Cowley 01 . • Plexos coroideos, donde se facilitaría la entrada de leptinas al SNC • Pulmón y riñones, en menor cantidad y función desconocida aúnIpbi, 98

27. LEPTINAS Leptin receptor mRNA in the ventromedial hypothalamic nuclei (VMN), arcuate nucleus (ARC) and in the dorsomedial hypothalamic nuclei (DMN) Schwartz et al, 1996

28. Leptin activation of neurones in the arcuate nucleus Inhibiting appetite through its actions on the appetite-stimulating neuropeptide Y (NPY) neurones and the appetite-inhibiting proopiomelanocortin (POMC) neurones in the hypothalamic arcuate nucleus Cheung et al 1997, Schwatz et al, 1999

29. LEPTINAS: Receptores • Similares a receptores IL-6 / G-CSF • Similares a la familia de receptores gp 130 (citoquinas y leptinas) • Esta familia utiliza una proteína de tipo STAT 3 (señal de transducción y activación de transcripción), que es estimulada ante la unión de la leptina al receptor ipbi, 98

30. LEPTINAS: Aumento • En obesos humanos y animales • En la mujer (proporción de tejido adiposo) • Con la edad • Tras la administración crónica de insulina • Con la ingesta de calorías • Durante la noche (posee ritmo circadiano) • Tras la administración de glucocorticoides • Tras la inyec. cerebral de neuropéptido Y • Por IL1 y FNT: anorexia infecciosa ipbi, 98

32. EJE ADIPOSO - HIPOTÁLAMO • Tejido adiposo aumentado de tamaño • Estímulo de síntesis de leptina • Recepción hipotálamica mediante (ob-r) • Inhibición de NPY • Estimulación de HHG • LEPTINA ES EL MAYOR ESTIMULANTE GONADAL CONOCIDO • ESTIMULAN AL PEPTIDO LHRH Y ACTÚA SOBRE LA SEXUALIDAD Y LA FERTILIDADipbi 98

33. Obesidad y leptinas • La obesidad humana no se debe a una disminución en la secreción de leptinas, sino que existe un bloqueo del efecto de las mismas • Es una resistencia leptínica con receptores normales, probable alteración en cadena de transcripción de los NT • EL OBESO ES LEPTINO RESISTENTE • ipbi, 98

34. YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336 LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS

35. LEPTINA vs. NEUROPÉPTIDO Y Hipotálamo (NPY) Respuesta (saciedad) LEPTINA

36. NEUROPÉPTIDOY • (Y) es el símbolo de la tirosina que su molécula contiene al principio y al final • Es el agenteOREXÍGENOmás potente • Inyectado en los ventrículos cerebrales es más potente que sistemáticamente • Aumenta el apetito a expensas de los H de C • Su administración crónica provoca obesidad • Se expresa en muchas partes del organismo pero más sobre el SNC y el tubo digestivo. Ipbi, 96

37. NEUROPÉPTIDOY • Es el neuropéptido más común del SNC • Pertenece a una familia de polipéptidos donde se encuentran: • Neuropéptido Y • Neuropéptido YY • Polipéptido pancreático • Seminalplasmina

38. NEUROPÉPTIDOYAcciones • Factor regulador hipotalámico del aumento del apetito (H de C) • Disminución del consumo energético • Disminución del AMPc • Acción ansiolítica endógena • Acción anticonvulsivante • Potenciador de acción vasoconstrictora de NA • Inhibición de GnRH • Disminución de la secreción insulínica (parácrina) • Inhibe anorexia causada por IFN alfa (caquexias sist) Ipbi, 98-02

39. NEUROPÉPTIDOYReceptores Y-1 ancestral. Da vasoconstricción con NA Sus antagonistas suprimen el efecto orexígeno del NP Y endógeno o exógeno Y-2 anticonvulsivante endógeno (antiglut) Y-3 ( ? ) Y-4 liga también NYY y PP Y-5 asociado al hambre.Gen en cromosoma 4 Actúa disminuyendo el AMPc Localizado en hipotálamo, n. talámicos, amígdala, testículo Y-6 recientemente descubierto

40. NEUROPÉPTIDOYAumento • Pérdida de peso • Stress • Modelos experimentales de obesidad en roedores • Feocromocitoma • Relación a los aumentos de la osmolaridad • Enfermedad de pánico • Estimulación adrenérgica -3 • Exceso de glucocorticoides o testosterona • Antiserotoninérgicos (metisergida) Ipbi, 96

41. NEUROPÉPTIDOYDisminución en: • Ingesta calórica • Administración de leptinas • Insulina • IGF-II • Estrógenos • Serotonina ( IRSS- fenfluramina) Ipbi, 96

42. NEUROPÉPTIDOY • Estimula la ingesta calórica • Disminuye la actividad adrenérgica • Efecto inhibidor sobre las leptinas ipbi 1998

44. SISTEMA INGESTA Y SACIEDADLopez Mato, A (ipbi) 2002 Agouti y AGRP CART y Alfa MSH + GhRelinas (estomago) vs NP336 (intestino) = – Leptinas vs NP-Y MCR4

45. YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336 LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS

46. CART. Alfa MSH MSH-  • Factor estimulante de los melanocitos. • Segregado por la hipófisis intermedia (POMC) • Agonista del receptor MCR4 CART (Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript) • Regulado por leptinas • Potente inhibidor de la ingesta • Relacionado con el abuso de sustancias. • Reduce el intervalo interpulso en la secreción de LHRH. • Posee propiedades neurotróficas

47. CARTCocaine and Amphetamine Regulated Transcript • Péptido de 129 aa o 116 aa en ratas, en humanos sólo la forma corta. • Porción biológicamente activa 48 aa con 3 puentes disulfuro. • Localiza en áreas del SNC y SNP. • Regulado por leptinas. • Potente inhibidor de la ingesta.

48. CART: Acciones • A nivel central • Acción anorexígena. • Relacionado con el abuso de sustancias. • Reduce el intervalo interpulso en la secreción de LHRH. • Posee propiedades neurotróficas • A nivel periférico • Acción saciógena mediada por vago (aumenta 4 veces la secreción de la amilasa pancreática).

49. CART: Localizaciones • Hipotálamo • Núcleo paraventricular (TRH, Dinorfinas) • Núcleo supraóptico (Dinorfinas) • Area lateral (MCH, decarboxilasa de ácido glutámico-GAD) • Núcleo dorsolateral (TRH) • Núcleo arcuato (Neurotensina) • Núcleo periventricular (TRH, GAD, MCH) • Núcleo premamilar ventral

50. Alfa MSH ACCION ANOREXIGENA • Factor estimulante de los melanocitos. • Segregado por la hipófisis intermedia • Agonista del receptor MCR4. • Antagonistas del receptor MCR4 con efecto orexígeno, son: • la proteína relacionada con el factor agouti (normal) • el factor agouti (patológico)