抗组胺药的临床应用 中国医学科学院皮肤病研究所 崔盘根

1. 抗组胺药的临床应用 中国医学科学院皮肤病研究所 崔盘根

2. 组胺 的来源及代谢 • 组胺的来源 • 前体：组氨酸（脱羧酶） • 以颗粒形式储存于肥大细胞、嗜硷性粒细胞、血小板； • 胃壁细胞、神经末梢也可合成组胺； • 代谢 • 最主要的代谢场所是皮肤 • 主要途径：组胺 （组胺甲基转移酶）——甲基组胺（单胺氧化酶）——甲基咪唑已酸 • 第二条途径：组胺（二氨基氧化酶）—— 咪唑丙酸——核氧咪唑已酸（排出体外）

3. 组胺受体的分类与功能 • 分类 • H1受体 • 内皮细胞和平滑肌收缩：增加血管通透性及呼吸道阻力 • 刺激皮肤神经：痒 • 鼻黏膜分泌增加：流鼻涕 • 增强中性粒细胞、嗜酸细胞的趋化性：炎症

4. 组胺受体的分类与功能（续） • H2受体 • 血管及支气管平滑肌扩张：增加血管通透性和气道阻力 • 增加心率、心肌收缩力 • 呼吸道分泌物增多 • 胃酸分泌增加 • 刺激CD+8T细胞功能：抑制迟发型过敏反应 • 抑制中性粒细胞、嗜酸细胞的趋化性

5. 组胺受体的分类与功能（续） • H3受体 • 调节神经元细胞组胺合成及释放 • 减少肥大细胞组胺释放 • 减少气道无髓C神经纤维速激肽的释放 • 抑制气道胆碱能和非胆碱能神经纤维兴奋 • 该受体的激活对过敏性疾病具有保护作用？ • H4受体：不同于HI1、H2、H3受体，存在于外周血淋巴细胞及HL-60细胞系，功能不明 • 未分类的组胺受体（H5）：存在于细胞内，未定类

6. 设想的抗组胺药 • 抑制组胺的合成 • 加速组胺的分解代谢 • 拮抗组胺受体

7. 理想抗组胺药特征 • 有效抑制早发相过敏反应介质－强效抗组胺活性 • 有效抑制全身过敏反应介质－对所有过敏症有效 • 季节性过敏性鼻炎 (包括鼻塞) • 常年性过敏性鼻炎 • 过敏性哮喘 • 慢性特异性荨麻症 • 起效迅速，一天一次

8. 理想抗组胺药特征 （续） • 卓越的药代动力学特征 • 无体内蓄积 • 无药物、食物间不良反应 • 肝、肾功能下降者或老年人，无需调整剂量 • 类似安慰剂的不良反应率 • 不引起嗜睡 • 无ECG改变 • 提高生活质量 • 改善睡眠及白天的活动能力 • 其他生活质量的改善 ECG, 心电图

9. 第一代抗组胺药 • 与组胺受体竞争性可逆结合，结合力弱 • 口服后多在半小时起效，最长1—2h，作用维持4—6h • 部分（扑尔敏、安太乐）半衰期随年龄而改变：儿童较短，老年人较长

10. 第一代抗组胺药的分类 • 乙醇胺类：本海拉明、氯马斯汀 • 烃胺类：扑尔敏、曲普利定 • 哌啶类：赛庚啶（抗胆碱、抗5-HT） • 哌嗪类：去氯羟嗪、氯环利嗪（作用一般强而持久） • 吩噻嗪类：非那根 • 已二胺类：吡拉明（少用）

11. 兼有作用 • 镇静 • 抗胆碱 • 局麻 • 止吐 • 抗晕动病 • 抗炎、抗过敏（独立于抗H1受体） • 肾上腺素受体、胆碱能受体阻断作用 • 抗5-HT

12. 适应症 • 皮肤黏膜变态反应性疾病 • 非变态反应性疾病镇静止痒：神经性皮炎、多形红斑 • 抗组胺药无效或弱效的瘙痒： • 非组胺类化学介质引起的瘙痒（蛋白酶） • 阿片类受体激活引起的中枢性瘙痒 • 表皮内C纤维直接受刺激（干燥、尿素） • 抗晕动

13. 副作用 • 中枢抑制作用：最常见 • 中枢兴奋：扑尔敏、羟嗪类常见。癫痫病人慎用 • 胃肠道反应 • 增加体重：赛庚啶 • 抗胆碱作用：阳痿 • 致敏作用： • 血液系统损害：WBC减少，赛庚啶G-6-PD • 其它：一过性低血压、喉头发紧等

14. 第二代抗组胺药 • 1980’s－第二代H1-受体拮抗剂 • 优势：无抗胆碱能样作用、相对第一代较少引起嗜睡 • 非竞争性结合，作用持久 • 不足： • 部分（特非那定/阿斯咪唑）会引起心脏毒性 • 部分（西替利嗪）嗜睡、运动及认知能力下降、酒精叠加作用 • 部分（特非那定）与食物/药物相互作用 • 对缓解慢性变应性炎症症状（如：鼻充血/堵）改善无效

15. 第二代抗组胺药（续） • 特非那啶：略 • 息斯敏：略 • 西替利嗪： • 哌嗪类，安太乐羧基化代谢物 • 抗嗜酸细胞趋化作用 • 未发现心脏毒性及药物、食物相互作用 • 少部分病人出现头昏、嗜睡

16. 第二代抗组胺药（续） • 开瑞坦（糖浆）： • 哌啶类 • 经尿、粪排泄，微量经乳汁排泄 • 镇静作用与安慰剂相同 • 随经P450CYP3A4系统代谢，未发现与红霉素、咪唑类抗真菌药的相互作用 • 未发现心脏毒性 • 儿童用法： • 片剂：2-12岁：≤ 30kg，5mg qd； ＞ 30kg，10mg qd • 糖浆：1-2岁：2.5ml qd； 2-12岁：≤ 30kg，5ml qd； ＞ 30kg，10ml qd

17. 第二代抗组胺药（续） • 非索那啶： • 哌啶类 • 特非那啶羧酸代谢产物 • 老年人及肾功能不全者半衰弱期延长 • 无特非那啶的副作用 • 兼有抗炎作用：抑制ICAM1的表达

18. 第二代抗组胺药（续） • 阿伐斯汀（新敏乐）： • 烃胺类 • 克敏的衍生物 • 一次服药维持8小时 • 80%以原形经尿排出 • 较少出现药物相互作用 • 轻度嗜睡

19. 第二代抗组胺药（续） • 咪唑斯汀(皿治林）： • 哌啶类 • 息斯敏的衍生物 • 较强的抗炎、抗过敏作用 • 不主张与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药、西咪替啶等联合应用 • 心脏病、肝脏病患者慎用 • 头疼、口干、轻度嗜睡

20. 第二代抗组胺药（续） • 依巴斯汀（开思停）： • 哌啶类 • 较强抗组胺作用 • 无明显的心、肝、肾毒性 • 不主张与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药

21. H2受体拮抗剂、膜稳定剂、三环类抗抑郁药 • H2受体拮抗剂 • 单用治疗荨麻疹无效 • 与部分H1受体拮抗剂配伍禁忌 • 与部分H1受体拮抗剂合用治疗慢性荨麻疹 • 膜稳定剂 • 酮体芬 • 曲尼斯特 • 三环类抗抑郁药

22. 抗组胺药应用的总原则 • 安全： • 年龄 • 性别 • 职业 • 潜在疾病 • 合并用药

23. 抗组胺药应用的总原则（续） • 有效： • 严格掌握适应症 • 既往治疗用药 • 针对性：特殊类型荨麻疹的习惯用药 • 胆碱能：羟嗪类、 哌啶类 • 皮肤划痕症：羟嗪类 • 血管神经性水肿：苯噻啶 • 寒冷性荨麻疹：哌啶类 • 日光性荨麻疹：索非那啶 • 压力性荨麻疹：糖皮质激素 • 经济

24. 产品概述 • 化学名：地氯雷他定（以前称：脱羧乙氧基氯雷他定）是氯雷他定的活性代谢产物 • 特性和配方：5mg活性成分的蓝色、圆形、速释片剂

25. 药效学 • 抗组胺作用：口服给药是氯雷他定的10倍 • 抗胆碱能作用：只出现于远高于治疗剂量时；体内无临床意义 • 抗过敏作用：抑制炎症介质释放、抑制过氧化物的产生、抑制Ca2+流出、抑制细胞因子和化学因子的释放、抑制黏附分子的表达、抑制嗜酸性细胞的迁移和黏附 • 对中枢神经系统作用：不通过血脑屏障，不能与脑组胺H1 –受体起作用 • 对心血管系统作用：不影响K＋通道；100倍治疗剂量不引起EKG改变

26. 强效的抗组胺活性 • 强效 H1-受体拮抗剂1,2 • 体内、外模型论证（超过10倍于氯雷他定） • 与H1-受体长时间结合 • 在推荐剂量范围内对 H1受体高度选择1,2 　对中枢 H1受体无作用2 • 体内模型显示不通过血脑屏障 • 体内、外模型论证，无抗胆碱样、抗毒覃碱样作用 1. Kreutner W et al. Arzneimittelforschung. 2000;50:345-52. 2. Kreutner W et al. Arzneimittelforschung. 2000;50:441-8.

27. THANK YOU！