Imunointerven n l ba
Download
1 / 34

- PowerPoint PPT Presentation


  • 212 Views
  • Updated On :

Imunointervenční léčba. Ústav imunologie UK 2.LF prosinec 2007. Imunointervenční léčba. imunomodulace nelze zcela odlišit stimulaci od suprese přehnaná odpověď IS Imunosuprese nedostatečná odpověď IS Imunostimulace antigenně specifická antigenně nespecifická.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about '' - butch


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
Imunointerven n l ba l.jpg

Imunointervenční léčba

Ústav imunologie UK 2.LF

prosinec 2007


Imunointerven n l ba2 l.jpg
Imunointervenční léčba

  • imunomodulace

    • nelze zcela odlišit stimulaci od suprese

  • přehnaná odpověď IS Imunosuprese

  • nedostatečná odpověď IS Imunostimulace

  • antigenně specifická

  • antigenně nespecifická


Co n s dnes ek l.jpg
Co nás dnes čeká?

  • imunosuprese

  • imunomodulace pomocí IVIG

  • imunostimulace

  • kauzální terapie - TKD, genová terapie


Slide4 l.jpg

Legenda

  • specifita účinku

  • rychlost nástupu účinku

  • frekvence užití v klinické praxi


Protiz n tliv l ky l.jpg
Protizánětlivé léky

  • glukokortikoidy

  • nesteroidní protizánětlivé léky

    (NSAID = non-steroid anti-inflammatory drugs)

  • anti-histaminika

  • anti-leukotrieny

  • anti-cytokiny


Efekt na c lov tk n l.jpg
Efekt na cílové tkáně

  • transport buněk

  • funkce buněk

  • maturace buněk

  • suprese zralých buněk


Inek glukokortikoid l.jpg
Účinek glukokortikoidů

  • zásah do transkripce genů kódujících různé proteiny

  • redukce transkripce genů pro prozánětlivé cytokiny

  • omezení účasti buněk imunitního systému v místech zánětu (ovlivnění endotelií, snížení chemotaxe)

  • ovlivnění počtu a funkce buněk imunitního systému

  • hlavní použití:

    • prevence GvHD, autoimunitní a nádorová onemocnění



Ne douc inky kortikosteroid l.jpg
Nežádoucí účinky kortikosteroidů

vliv na psychiku

atrofie kůže

katarakta

akné

hirsutismus

proximální myopatie

hypertenze

žaludeční vředy

diabetes mellitus

Cushingoidní habitus

suprese nadledvinek

zvýšená náchylnost k infekcím

aseptická nekróza

zhoršení růstové dynamiky u dětí

osteoporóza

horší hojení ran

Obrázek převzat z www.bfawu.org


Inek nsaid na is l.jpg
Účinek NSAID na IS

  • inhibice cyklooxygenázy (COX-1,2) prostaglandinu E2

  • reakce pozdní přecitlivělosti

  • rejekce kožních štěpů i experimentálních tumorů u zvířat

  • sekundární protilátkové reakce na vakcinaci chřipkovou vakcínou

  • koncentrace IgM RF u pacientů s revmatoidní artritidou

  • hlavní použití: analgetika, antipyretika

  • patří mezi nejrozšířenější léky na světě

    • acylpyrin, ibuprofen, coxiby (Vioxx, Celebrex, GIT krvácení, infarkty myokardu...)


Antihistaminika l.jpg
Antihistaminika

  • I. generace

    • dithiaden

  • II. generace

    • cetirizin, loratadin (Zodac, Zyrtec, Claritine...)

    • prostupnost hematoencefalickou bariérou

  • II.-III. generace

    • antihistaminika s imunomodulačním účinkem –

      adhesivních molekul, protizánětlivý efekt

    • desloratadin, levocetirizin (Xyzal,Aerius)

  • použití: alergie, sedace


Antihistaminika12 l.jpg

alergen

IgE

Fc-  receptor

Antihistaminika

X

degranulace

histamin

žírná buňka


Antileukotrieny l.jpg
Antileukotrieny

  • inhibice tvorby leukotrienů (blokování receptorů)

    • zafirlukast, montelukast (Singulair)

  • použití:

    • lehčí formy bronchiálního astmatu,

    • ponámahové astma

    • ACP-senzitivní astma


Antileukotrieny14 l.jpg
Antileukotrieny

fosfolipáza A2

kyselina arachidonová

cyklooxygenáza

X

lipoxygenáza

prostaglandiny

leukotrieny

tromboxany


Imunosupresiva l.jpg
Imunosupresiva

  • a) imunomodulační farmaka

    • antagonisté kyseliny listové - metotrexát

    • purinové analogy – azathioprin, mykofenolát mofetil

    • alkylační látky - cyklofosfamid

    • sulfasalazin

    • antimalarika

  • b) látky vázající se na imunofiliny

    • cyklosporin A

    • tacrolimus (FK 506), sirolimus

  • c) antiT, anti B

    • anti T:

      • anti-thymocytární globulin

      • monoklonální protilátky proti CD3, CD4, CD52, CD25

      • orgánové transplantace – rejekce, GVH,

    • anti-B

      • anti-CD20 (Rituximab)

      • lymfomy, autoimunitní onemocnění


Purinov analoga l.jpg
Purinová analoga

  • azathioprin (Imuran)

  • inhibice syntézy DNA

  • aktivní až metabolity (po zpracování v játrech)

  • začíná působit až po několika týdnech

  • toxicita na kostní dřeň (granulocytopenie, trombocytopenie)

  • hmozygotní deficit TPMT (thiopurin-metyl transferáza) – život ohrožující aplázie kostní dřeně

  • mykofenolát mofetil (CellCept)

  • inhibice inosin-monofosfát dehydrogenázy = klíčový enzym v de novo syntéze purinů T a B bb


Alkyla n l tky l.jpg
Alkylační látky

  • interference s DNA duplikací v pre-mitotické fázi

  • jednotlivé tkáně jsou různě citlivé na DNA reparaci po alkylaci

    Cyklofosfamid

  • aktivní až metabolity (po zpracování v játrech)

  • přesný mechanismus účinku není znám

  • redukovaná odpověď na stimulaci antigenem

  • defektní hypersenzitvní reakce opožděného typu

  • při malých dávkách – klesají počty CD8+ lymfo, při větších CD4+

  • po vysazení – návrat k normálu trvá týdny až měsíce

  • dlouhodobé podávání spojeno s Ca močového měchýře

    Chlorambucil

  • působí přímo na B buňky

  • B-buněčné nádory

  • vysoké dávky spojeny s rozvojem leukémie


L tky v zaj c se na imunofiliny l.jpg
Látky vázající se na imunofiliny

Cyklosporin

  • vazba na intracelulární receptory cyklofilin – kalcineurin – inhibice translokace trankripčních faktorů do jádra - inhibice dějů závislých na kalciu

  • hlavním efektem je inhibice snížení produkce IL-2 (postižení CD4+ dependetních dějů)

  • hlavní použití

    • v prodloužení přežití štěpu po transplantaci

    • u AI kde hrají hlavní rolil CD4+ - psoriáza, uveitida, těžká RA, AD

  • efekt nastupuje za 2-12 týdnů, onemocnění relabuje po vysazení léku (někdy rebound fenomén)

  • vysoké dávky jsou nefrotoxické, způsobují hypertenzi, hepatotoxicita, gingivální hyperplázie, tremor, hirsutismus, indukce vzniku lymfomu

    FK506 (tacrolimus)

  • váže se také na intracelulární protein, podobný mechanismus účinku jako CyA, ale 10-100x potentnější, inhibice IL-2,3,4, IFN-gama

  • větší nefrotoxicita než u CyA

    Rapamycin (sirolimus)

  • strukturálně podobný FK506, ale neovlivňuje transkripci cytokinů

  • inhibuje T-bb proliferaci po stimulace IL-2, 4


L tky v zaj c se na imunofiliny19 l.jpg
Látky vázající se na imunofiliny

  • Cyklosporin

  • vazba na intracelulární receptor cyklofilin – kalcineurin – inhibice dějů závislých na kalciu

  • hlavním efektem je inhibice produkce IL-2 ( postižení CD4+ dependetních dějů)

  • hlavní použití - v prodloužení přežití štěpu po transplantaci

  • u AI kde hrají hlavní rolil CD4+ - psoriáza, uveitida, těžká RA, AD

  • efekt nastupuje za 2-12 týdnů, onemocnění relabuje po vysazení léku (někdy rebound fenomén)

  • vysoké dávky jsou nefrotoxické, způsobují hypertenzi, hepatotoxicita, gingivální hyperplázie, tremor, hirsutismus, indukce vzniku lymfomu

  • FK506 (tacrolimus)

  • váže se také na intracelulární protein, podobný mechanismus účinku jako CyA, ale 10-100x potentnější, inhibice IL-2,3,4, IFN-gama

  • větší nefrotoxicita než u CyA

  • Rapamycin (Sirolimus)

  • strukturálně podobný FK506, ale neovlivňuje transkripci cytokinů

  • inhibuje T-bb proliferaci po stimulace IL-2, 4


Anti cytokinov terapie l.jpg
Anti-cytokinová terapie

Monoklonální protilátky proti TNF - alfa

  • infliximab (Remicade) - chimérická

  • adalizumab (Humira) - humanizovaná

  • Etanercet (Enbrel) – humanizovaná, inhibitor receptoru

  • nežádoucí účinky:

    • indukce autoprotilátek anti-dsDNA, zvýš. incidence tbc

  • indikace: RA, JCA, Crohn, Bechtěrev

    Inhibice IL-1 - Interleukin1-RA = Anakinra (Kineret)

  • problém s opakovaným použitím


L ba imunoglobuliny l.jpg
Léčba imunoglobuliny

  • substituce

    • u primární protilátkové imunodeficience

    • sekundární protilátkové imunodeficience

  • imunomodulace autoimunitních onemocnění

  • 1 g cca 4x1018 molekul IgG

  • rozdíl v dávkování u substituce a suprese


Slide22 l.jpg

Mechanismy účinku IVIG

- závislé na Fc fragmentech

  • blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách (cca 30 dní, stejný efekt MoAb anti-FcgR)

  • inhibice produkce zánětlivých cytokinů makrofágy (in vitro)

  • snížení funkce NK buněk

  • ovlivnění Fc receptorů na B lymfocytech (CD32)


Slide23 l.jpg

Mechanismy účinku IVIG

- závislé na Fab fragmentech

  • neutralizace různých (super,auto) antigenů (stafylokokový toxin)

  • antiidiotypová aktivita

  • inhibice diferenciace B lymfocytů a na T závislá aktivace B lymfocytů

  • tvorba revmatoidních faktorů


Klinick pou it ivig l.jpg
Klinické použití IVIG

efektivita prokázána RCT (= randomizovaná klinická studie)

  • immuní trombocytopenie

  • Guillain-Barré syndrom

  • Chronická zánětlivá demyelinizující neuropatie

  • Kawasakiho nemoc

  • Dermatomyositida

  • Lambert-Eatonův myastenický syndrom

  • Multifokální neuropatie

    v RCT efekt neprokázán

  • postvirová únava (chronický únavový syndrom)

  • revmatoidní artritida

  • juvenilní revmatoidní artritida

    povzbudivé výsledky (malé soubory pacientů)

  • systémové vaskulitidy

  • steroid-dependentní astma

  • anti-faktor VIII indukovaná koagulopatie

  • myastenia gravis (těžký průběh)

  • nezvládnutelná epilepsie


Monoklon ln protil tky v l b n dorov ch onemocn n l.jpg
Monoklonální protilátky v léčbě nádorových onemocnění

  • spojení monoklonální protilátky a cytotoxického léku (methotrexát, vinkristin), toxinu (ricin, abrin), radioizotopu (jód-131, yttrium-90)

  • imunolokalizace tumoru – radioizotopem označená protilátka (indium-111, technecium-99)


Imunomodulace antigenem l.jpg
Imunomodulace antigenem onemocnění

  • a) imunoterapie alergických onemocnění - terapie definovaným exoantigenem

  • b) imunoterapie autoimunitních onemocnění - terapie definovaným (obvykle zatím hypotetickým) autoantigenem

  • c) imunoterapie nádorová – DC, lymfocyty T…


Imunostimulace cytokiny l.jpg
Imunostimulace cytokiny onemocnění

  • IFN alfa

    • malignity, hepatitida B a C, nemá vliv na kongenitální inf.

    • nežádoucí účinky: chřipkové příznaky, únava, anorexie, psychické poruchy, suprese KD, proteinurie, hepatotoxicita, kardiotoxicita

  • IFN beta

    • roztroušená skleróza

    • možná díky inhibici exprese HLA-DR na gliových bkách

  • IFN gama

    • lepromatózní lepra, leishmaniáza, chronická granulomatóza

  • IL-2

    • u PID, HIV, zvyšuje počet CD4+ lymfocytů

  • GM-CSF, G-CSF

    • produkce nových granulocytů, monocytů/makrofágů

    • podporuje fci již zralých bb


Imunostimulace l.jpg
Imunostimulace onemocnění

  • bakteriální lyzáty - nespecifická aktivace makrofágů

    • Bronchovaxom, Ribomunyl, Luivac atd.

  • chemická imunostimulancia

    • ústup od používání

    • Isoprinosine, Levamisol

  • vakcinace proti infekčním agens


Transplantace hematopoetick ch kmenov ch bun k l.jpg
Transplantace onemocněníhematopoetických kmenových buněk

Lancet


Genov terapie l.jpg
Genová terapie onemocnění

  • především kauzální léčba těžkých vrozených imunodeficiencí s definovanou molekulovou podstatou

  • podmínky úspěšné genové terapie:

    • monogenetický kauzální defekt

    • identifikace normálního genu a vložení do vhodného vektoru (retrovirus, adenovirus, komplex plazmid-lipozom)

    • normální proliferace transdukovaných buněk in vivo

    • možnost detekce genového produktu (možnost sledování)

  • dosavadní aplikace – ADA, SCID, CGD (od 90. let)

  • korekce SOMATICKÝCH buněk

    • kmenové buňky (HSC)

      • očekáváme dělení, integrace do genomu

      • RNA viry (retro- a lenti-viry)

    • terminálně diferencované buňky (post-mitotické buňky, neurony, buňky sítnice)

      • nedochází k integraci do genomu

      • DNA viry (adenovirus)

  • site-specific integration and hologous recombination


Genov terapie31 l.jpg
Genová terapie onemocnění

Cavazzana-Calvo, J Clin Immunol, 2007


Genov terapie probl my l.jpg
Genová terapie - problémy onemocnění

  • nedostačně ekfektivní přenos genu –

    nízká exprese proteinu

  • mutageneze – onkogeneze

  • imunogenicita genu/vektoru


Budoucnost imunoterapie l.jpg
Budoucnost imunoterapie onemocnění

  • antigenně specifická imunosuprese

  • snížení nežádoucích účinků – antiinfekční imunita, protinádorová imunita, autoimunita

  • podrobnější poznání mechanismů imunity, cílenější zásah jen do těch složek, které jsou za danou imunopatologii zodpovědné


Psychika a imunita l.jpg
Psychika a imunita onemocnění

  • vliv beta-endorfinů

  • při stresu (zkouškové období)

    • počet lymfocytů

    • aktivita NK buněk

    • produkce IFN-gama

www.glcyd.org

www.thecamreport.com


ad