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PHASE II Z BEAM Lymphome B de faible malignité en rechute

Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. PHASE II Z BEAM Lymphome B de faible malignité en rechute. ETUDE Z-BEAM.

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PHASE II Z BEAM Lymphome B de faible malignité en rechute

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Presentation Transcript

  1. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte PHASE II Z BEAMLymphome B de faible malignité en rechute

  2. ETUDE Z-BEAM Intensification thérapeutique ciblée utilisant des doses standard d’ Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) combinée à une chimiothérapie à doses élevées de type BEAM suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez des patients porteurs d’un lymphome B de faible grade de malignité Investigateurs coordonnateurs : Pr Christian Gisselbrecht (Saint-Louis) Dr Didier Decaudin (Institut Curie) RECHERCHE CLINIQUE

  3. ETUDE Z-BEAM DESIGN DE L’ETUDE RECHERCHE CLINIQUE Promoteur: GELA Institut de Pathologie : Pr Philippe Gaulard Centre de Coordination: GELARC – Guylène Chartier - Saint-Louis Pays participants : France / Belgique / Suisse Nombre de patients : 75 patients inclus sur une période de 3 ans

  4. 131I 90Y Choice of Isotope • Higher beta energy and longer path length of 90Y make it a superior isotope for RIT

  5. GRAFT ZEVALIN RITUXIMAB B E E E E A A A A M d-21 d-14 d-7 d-2 d-6 d-4 d-3 d-1 d0 d-5 Y90 : 0,4 mCi/Kg Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte Z-BEAM Rituxan 250 mg/m290Y Zevalin 0.4 mCi/kg (maximum 32 mCi) Rituxan 250 mg/m2111In Zevalin 5 mCi

  6. ETUDE Z-BEAM Objectifs de l’étude : Objectif primaire: Survie sans événement (EFS) à 2 ans, étant considéré comme événement : décès toute cause, rechute pour les patients en réponse complète ou réponse complète incertaine, progression pendant et après traitement et instauration d’un nouveau traitement. Objectifs secondaires: 1) Taux de réponse globale (ORR) (Réponse complète CR et réponse partielle PR) à J100 post autogreffe 2) Reconstitution hématologique après conditionnement par ZEVALIN-BEAM et autogreffe 3) Toxicités, mortalité liées à la greffe à 1 an et 2 ans. 4) Survie sans progression, survie globale 5) Analyse des facteurs influençant la réponse au traitement et la rechute RECHERCHE CLINIQUE

  7. ETUDE Z-BEAM Critères d’Inclusion • Patient âgé(e) de 18 à 65 ans inclus • Présentant un lymphome de bas grade CD20+ • (classification WHO) histologiquement prouvé : •  zone marginale, •  lymphocytique, • folliculaire • En rechute après réponse complète, stable ou en réponse partielle (maximum 3 lignes de traitement antérieur) • Antérieurement traité par chimiothérapie avec ou sans rituximab • 5) Chimiosensible au traitement de rattrapage. RECHERCHE CLINIQUE

  8. ETUDE Z-BEAM Critères de Non Inclusion • Antécédent d’autogreffe • Envahissement méningé ou du système nerveux central • Contre-indication à tout produit inclus dans un traitement de chimiothérapie • Toute maladie active ou co-morbidité sévère selon l’appréciation de l’investigateur • Insuffisance rénale (créatinine > 2.5 normale), insuffisance hépatique (bilirubine > 30 mmol/l, transaminases > 2.5 normale) à moins que ces anomalies soient reliées au lymphome • 6) Insuffisance médullaire définie par des neutrophiles • < 1.5 G/l or plaquettes < 100 G/l • Irradiation préalable étendue du secteur médullaire • > 40% RECHERCHE CLINIQUE

  9. ETUDE Z-BEAM Critères de Non Inclusion • Envahissement médullaire > 25 % • Insuffisance de cellules souches pour l’autogreffe • 10) Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années à l’exception des tumeurs cutanées non mélaniques ou stade 0 (in situ) carcinome du col • 11) Traitement avec tout produit expérimental sans AMM dans les 30 jours précédant la première cure de chimiothérapie et pendant toute la durée de l’étude • 12) Patient “majeur protégé par la loi” • 13) Femmes enceintes ou allaitant RECHERCHE CLINIQUE

  10. PHASE II Z BEAM Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte Lymphome B à petites cellules réfractaire ou en rechute Traitement de rattrapage avec ou sans Rituximab - Mobilisation RC ou RCu ou RP Inclusion dans l’étude - Consentement éclairé Protocole Z-BEAM - Autogreffe Bilan à J100 Suivi

  11. ETUDE Z-BEAM Notification d’inclusion- Enregistrement Enregistrement du patient uniquement si : Patient en RC/ RCu ou RP à l’issu du traitement d’induction Et patient ayant un greffon au minimum de 3.106 CD34+/kg Et si le traitement de rattrapge n’a pas comporté plus de 3 cures de CDDP platine RECHERCHE CLINIQUE

  12. ETUDE Z-BEAM Z-BEAM RECHERCHE CLINIQUE A U T O G R E F F E Une dose maximum de 32 mCI de 90 Y sera administrée aux patients dont le poids exède 80 Kg.

  13. ETUDE Z-BEAM Bilan des évaluations RECHERCHE CLINIQUE (1) 2/week until 1 month post ASCT then 1/week until platelets >100G/l, Hb>10g/dl and leukocytes>2G/l (7) If follicular lymphoma. At screening (Lymph node, blood and bone marrow), after ASCT ( blood and bone marrow)

  14. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte PHASE II Z BEAM Objectif primaire • Survie sans evénement (EFS) à 2 ans • Estimation dans les études précédentes: 70% • EFS Z BEAM estimée à 85% • 75 patients à inclure sur 3 ans: Puissance 80%, niveau de significativité 5%. Objectifs secondaires : • Réponse post autogreffe • Reconstitution hématologique • Toxicité immédiate 1 et 2 ans post auto • Survie.

  15. Follicular Lymphoma 92 patients: comparison of disease free duration before and after ASCT Considering patient as his own control p<0.01 LCR: last complete remission duration before ASCT Vignot et al ASH 2004

  16. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte PHASE II Z BEAM • Règles d’arrêt: • Comité de surveillance de l’essai : Premier rapport après 30 patients, minimum une fois par an: toxicité immédiate, SAE, décès.. Idem conditionement standard • Evaluation des données reconstitution hématologique incomplète à 1 an sur 2-3 lignées (valeurs minimales normales GB<4000, Plaq< 150 000/µl) le pourcentage des patients doit rester <60% 1° période :17/35 patients; 2° période :40/75 patients • (Base de référence Saint Louis reconstitution incomplète 2-3 lignées à un an 45% des patients)

  17. RESULTATS Valeurs médianes des numérations à J100 et J365 J100 : Valeurs médianes inférieures aux normales (sauf PNN) J365 : Valeurs médianes normales (sauf lymphocytes)

  18. RESULTATS Pourcentages de reconstitution des lignées à J100 et J365 J100 Lignées majoritairement non reconstituées J365 Lignées majoritairement reconstituées (sauf Hb)

  19. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte PHASE II Z BEAMLymphome B de faible malignité en rechute

  20. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte PHASE II Z BEAM Intensification thérapeutique ciblée utilisant des doses standard d’ Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) combinée à une chimiothérapie à doses élevées de type BEAM suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez des patients porteurs d’un lymphome B de faible grade de malignité en rechute Promoteur GELA RANDOMISATION : GELA – Centre Hayem – Fax : 01 42 49 99 72 Coordinateurs principaux : Didier Decaudin, Christian Gisselbrecht. Comité : Didier Decaudin, Christian Gisselbrecht, Jean Lumbroso, Franck Morschhauser, Vincent Ribrag, Hervé Tilly, Anatomopathologie : Philippe Gaulard Centre de Coordination : Guylène Chartier Statistiques : Eric Lepage, Nicolas Mounier Contrat étude: Schering AG.

  21. Integrated Safety: MDS/AML Update • 10 of 770 patients treated with Zevalin over last 9 years developed MDS or AML (crude incidence 1.3%) • Zevalin-treated patients • 0.21% per person-year from initial NHL diagnosis • 0.62% per person-year from Zevalin treatment date • Zevalin RIT was not associated with an increased incidence of secondary MDS/AML: Longer follow-up necessary to confirm this observation

  22. Incidence of t MDS and t AML in low grade Lymphoma treated with Bexxar GREGORY et al., ASCO, Abst. 6732, 2004 n ( 5 studies) RT MDS/AML Annualized Expanded access Incidence • 995 65 – 75 cGy 35 1.1% 8 phase I (0 – 3.8%) Median follow-up 24 months (0.1-118)

  23. 1.0 0.8 1.0 131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14) 131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38) 0.6 131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38) 0.8 Probability of PFS 131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14) TBI/Cy/VP16, indolent (n = 44) 0.4 0.6 Probability of Survival 0.2 0.4 TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60) TBI/Cy/VP16, indolent (n = 44) 0.0 0.2 2 3 6 7 9 0 1 4 5 8 TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60) 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years after Transplant Years after Transplant IODINE 131-ANTI-CD20 FOR B-CELL LYMPHOMAS (O.W. Press, Blood 2000)

  24. 90Y Zevalin + BEAM Conditioning regimenW. ERWIN et al., ASH, Blood, Abst. 2835, 2001 90Y Zevalin mCi/kg Total Body cGy Lung cGy d-14 n = 2 100 cGy 0.06 11 30 n = 6 300 cGy .24 39 97 n = 3 500 cGy .32 60 113

  25. Radioimmunotherapie dans les lymphomes. Radiolabeled antibody • Lymphomes sont sensibles à la radiotherapie • Radiotherapie peut être curatrice dans les stades localisés. • Radioimmunotherapie peut tuer les cellules auxquelles elle se fixe ainsi que les cellules de voisinage. • Contourner le problème des grosses masses ou des tumeurs peu vascularisées.

  26. IODINE 131-ANTI-CD20 FOR B-CELL LYMPHOMAS 1.0 131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14) 0.8 131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38) 0.6 Probability of PFS TBI/Cy/VP16, indolent (n = 44) 0.4 0.2 TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60) 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years after Transplant (O.W. Press, Blood 2000)

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