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从高血压的研究推动了高血压临床的进展 北京大学人民医院 孙宁玲

从高血压的研究推动了高血压临床的进展 北京大学人民医院 孙宁玲. 高血压研究中需要解决的问题. 1 、最佳的血压目标 2 、不同人群血压的阈值 3 、最佳的治疗方案 4 、血压下降与器官保护 5 、新的降压药物. 高血压认识的进展. 1931. “ 高血压可能是一种不该予以干预的重要的代偿机制，即使我们有把握可以控制它。 ” Paul Dudley White, MD. 1946-1949. “ 过分努力地去降低血压可能并没有好处，而且通常会有坏处 ” ，或者说 “ 很多原发性高血压病人不仅不需要药物治疗，而且比无高血压者还更好 ” 。

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从高血压的研究推动了高血压临床的进展 北京大学人民医院 孙宁玲

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  1. 从高血压的研究推动了高血压临床的进展北京大学人民医院孙宁玲从高血压的研究推动了高血压临床的进展北京大学人民医院孙宁玲

  2. 高血压研究中需要解决的问题 1、最佳的血压目标 2、不同人群血压的阈值 3、最佳的治疗方案 4、血压下降与器官保护 5、新的降压药物

  3. 高血压认识的进展 1931 “高血压可能是一种不该予以干预的重要的代偿机制，即使我们有把握可以控制它。” Paul Dudley White, MD 1946-1949 “过分努力地去降低血压可能并没有好处，而且通常会有坏处”，或者说 “很多原发性高血压病人不仅不需要药物治疗，而且比无高血压者还更好”。 R W Scott, MD. 1946

  4. 遗憾的是 • 高血压并不是一个简单的人体代偿的过程， • 而成为一种不断进展的疾病。 • 高血压的发展已威胁到人类的安全。 • 以下流行病的数据使人们加深了对高血压危害的认识

  5. N = <140/90 mmHg B = > 140/90; < 160/95 mmHg H = >160/95 mmHg 200 50岁以下人群 50岁及以上人群 143 128 117 111 发病率 100 71 69 N B H N B H 男性人群(14年)的冠心病风险 30 到 62 岁，按入选时血压值分组 Kannel WB et al. Dis Chest.1969;56:43-52

  6. Framingham研究中血压和冠心病的风险 结论：“高血压是导致冠心病发病及致死的常见且主要原因，高血压能通过卫生措施及药物治疗被很好地控制….……..并由此导致冠心病发病率及死亡率的显著下降。” Kannel WB et al. Diseases of the Chest 1969;56:43-52

  7. 高血压带来的心血管疾病风险 二年发生率——已调整为每1000人中的发生率 正常血压 高血压 M W M W M W M W 外周动脉疾病 心衰 中风 冠心病 Kannel WB. JAMA 1996;275:1571-76

  8. 目标血压越来越低 • 1、1979年中国高血压指南： 目标血压<160/95 mmHg 2、1999年中国高血压指南： 目标血压 < 140/90 mmHg 3、 2007年欧洲高血压指南 一般人群目标血压：< 140/90 mmHg 高危高血压人群：< 130 /80 mmHg

  9. 2007年ESC/ESH 2007 ESH/ESC指南 血压阈值/目标值 (mmHg) 血压控制的阈值与目标值的更新 普通高血压 (HT)人群 ≥140/90 <140/90 高危患者 (CAD/脑血管疾病/ 糖尿病/肾功能不全) ≥130/85 <130/80 阈值 目标值 在特殊人群扩展了血压目标值

  10. 临床终点的判断 更注重 亚临床靶器官损害

  11. 颈动脉壁增厚 [内膜中层厚度 (IMT) > 0.9 mm 或斑块 颈动脉-股动脉脉搏波传导速度 (cfPWV) > 12 m/s 踝肱指数ABI < 0.9 2007年ESC/ESH 冠心病患者有更多的 周围血管病 主动脉僵硬度 增加 反映大动脉僵硬度增加指标 PWV及中心动脉压异常 主动脉的脉压增加 DBP降低 冠脉灌注压降低

  12. Get ABI 研究 2007年ESC 报道 • getABI研究：德国踝臂指数流行病学调查） • 通过ABI测量评价PAD患者（有症状或无症状）的心血管危险 • 多中心、前瞻性、大规模的流行病学研究 • 入选了6880例年龄≥65岁的老年患者 • ABI<0.9作为诊断PAD的标准 • 自2001年开始，已随访了5年 • 97.4%的入组患者完成随访 2007 ESC congress

  13. PAD严重程度与死亡率正相关 2007年ESC 报道 无PAD 无症状PAD 有症状PAD 全因死亡率（%） 2007 ESC congress

  14. PAD 及CVD/CHD的治疗现状 2007年ESC 报道 抗血小板药物 他汀类 β受体阻滞剂 仅有CVD/CHD（卒中、MI或冠脉重建治疗） 仅有PAD

  15. 主动脉僵硬度以早期反射波 舒张压 2008年ACC会议 脉压是否作为高血压指南中的指标？

  16. LVH及心脏舒张功能不全的判断经历了不同的过程LVH及心脏舒张功能不全的判断经历了不同的过程 Progression of LV - Dysfunction • 早期的ECG • X-ray 心脏三位像 • 超声心动图 • 心脏组织超声多普勒 Remodeling Increase in Wall Stress, Reactive Hypertrophy Early Contractile Dysfunction

  17. 降压药物 是否有降压以外的作用？ 不同的药物在不同的疾病作用不同

  18. 舒张期心肌松弛速度

  19. 以舒张期松弛速度评价舒张期功能 Solomon S. American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions, March 25, 2007.

  20. 0 4 8 12 18 24 MARVAL:缬沙坦与氨氯地平 160 20 收缩压 (mm Hg) 140 10 120 0 缬沙坦 (–8%) 100 –10 氨氯地平 UAER 自基线的变化, % –20 90 P < 0.001 –30 舒张压 (mm Hg) 80 缬沙坦 氨氯地平 –40 (–44%) 70 –50 60 8 12 18 24 0 4 时间,月 时间（周） 微蛋白尿 血压 Viberti G, Wheeldon NM. Circulation. 2002;106:672-678.

  21. IDNT: 初级终点 初级终点 = 肌酐加倍, 终末肾病 或各种原因的死亡 20% RRR P =0.0237 23% RRR P =0.0062 45% 40% 35% 30% % Patients Reaching Primary 25% Endpoint 20% 15% 10% 5% 0% Control Irbesartan Amlodipine N=579 N=569 N=567 Lewis: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001 RRR=Relative risk reduction

  22. CCB拜新同 利尿剂 ** 0.008 0.006 0.004 0.002 0 –0.002 180 170 160 150 140 100 90 80 70 ** ** 拜新同 利尿剂 收缩压 * 血压 (mmHg) IMT progression (mm/year) 舒张压 基线 1 2 3 4年 Year 2 Year 3 Year 4 Study end CCB vs 利尿剂 研究结果 IMT: Intima-Media Thickness

  23. NORMALISE : IVUS 进展动脉粥样硬化斑块体积百分比 基线血压 > 均值的患者 N=136 所有随机化的患者 N=274 P<.001 2.4 2.4 P=0.02 2.0 2.0 P=0.12 1.6 1.6 P<.001 1.2 1.2 粥样斑块体积百分比的改变 (%) 粥样斑块体积百分比的改变(%) P=0.08 P=0.20 0.8 0.8 P=0.31 0.4 0.4 P=0.76 0 0 安慰剂 (n=49) 依那普利(n=40) 络活喜(n=47) 安慰剂(n=95) 依那普利(n=88) 络活喜 (n=91) Adapted from Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.

  24. 中国高血压联盟 2005年《中国高血压防治指南》 一致认为： 欧洲心脏病学会 2007年《ESC/ESH高血压防治指南》 降压达标是减少心脑血管事件的关键！ 与降压带来的保护作用相比较，降压外的特殊保护作用所起到的作用很小，约5%-10%。 2007年《ESC/ESH高血压防治指南》 European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536.

  25. 高血压药物治疗的进程 1、单药治疗 2、阶梯治疗 3、联合治疗 高危的高血压患者需要 优化的综合方案

  26. 高危患者 以RAAS为基础的药物 联合利尿剂？ 还是联合CCB?

  27. ESHESC Recommendations for Combining BP-loweringDrugs and Availability as Fixed-dose Combinations Diuretics Angiotensinreceptor blockers(ARBs) b-blockers Calcium channelblockers (CCBs) a-blockers Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors Available as a fixed-dose combination Less frequently used/combination used as necessary Task Force for ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87

  28. Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5

  29. ACCOMPLISH: Design Free add-on antihypertensive agents* Amlodipine 10 +benazepril 40 mg Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mg Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mg Screening Randomization Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency Free add-on antihypertensive agents* 14 Days Day 1 Month 1 Month 2 Month 3 Year 5 *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics). Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A

  30. Systolic Blood Pressure Over Time ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 mm Hg 130mmHg Difference of 0.7 mmHg p<0.05* 129.3 mmHg Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 Patients *Mean values are taken at 30 months F/U visit DBP: 71.1 DBP: 72.8

  31. ACCOMPLISH: Exceptional Control Rates with Initial Combination Therapy 90 81.7 78.5 80 70 60 Control rate (%) 50 40 Baseline Control Rates 37.9 37.2 30 20 10 ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 P<0.001 at 30 months follow-up Control defined as <140/90 mmHg

  32. Kaplan Meier for Primary Endpoint 20% Risk Reduction ACEI / HCTZ 650 CCB / ACEI 526 Cumulative event rate p = 0 .0 0 0 2 Time to 1st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) INTERIM RESULTS Mar 08

  33. 老年（ > 60岁） 老老年高血压 （> 80岁） 有效降压仍然获益

  34. TheHYpertension in theVeryElderlyTrial N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators ClinicalTrials.gov: NCT00122811

  35. The Trial: International, multi-centre, randomised double-blind placebo controlled Inclusion Criteria: Exclusion Criteria: Aged 80 or more, Standing SBP < 140mmHg Systolic BP; 160 -199mmHg Stroke in last 6 months + diastolic BP; <110 mmHg, Dementia Informed consent Need daily nursing care Primary Endpoint: All strokes (fatal and non-fatal) Target blood pressure 150/80 mmHg

  36. Blood pressure separation 15 mmHg Median follow-up 1.8 years 6 mmHg

  37. All stroke (30% reduction) P=0.055

  38. 0.1 0.2 0.5 0 2 Summary

  39. 4.2‡ 3.2‡ 4.4‡ Aliskiren/valsartan 300/320 mg lowered cuff BP significantly more than either drug alone at Week 8 Placebo Aliskiren Valsartan Aliskiren/valsartan msDBP msSBP 0 0 n=455 n=430 n=453 n=438 n=455 n=430 n=453 n=438 –5 –5 –4.1 –4.6 –10 –10 –9.0 –9.7 ** ** –12.2 –12.8 –13.0 –15 –15 ** ** ** 2.5‡ –17.2 –20 –20 ** Change from baselinein msDBP (mmHg) Change from baselinein msSBP (mmHg) **p<0.0001 vs placebo; ‡p<0.0001 vs aliskiren/valsartan combination. Data are shown for Week 8 endpoint.

  40. 高血压疫苗降低清晨和日间血压 Juerg Nussberger, MD, CHUV Lausanne, Switzerland

  41. 研究背景 • 在高血压治疗方面： 迄今仍有两个尚未解决的问题： 一是患者的依从性， 二是清晨高血压。

  42. 一项安慰剂对照的IIa期临床试验

  43. 14周时的24小时动态血压曲线 Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007

  44. 日间ABP的变化(第14周 vs 基线) 安慰剂组 (N=24) 100 g AngQb组 (N=22) 300 g AngQb组 (N=21) 日间ABP较基线的变化(mmHg) 收缩期 ABP 舒张期 ABP 均数+标准误 Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007

  45. 清晨ABP的变化(第14周 vs 基线，300 g AngQb) 时钟时间 13 mmHg p=0.0035 △ ABP较基线的 变化 (mmHg) 25 mmHg p<0.0001 收缩压 舒张压 p=0.012 (收缩压)，p=0.036 (舒张压) 均数 + 标准误 N=21 Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007

  46. 结论和展望 •用CYT006-AngQb进行治疗是安全的，且耐受性良好 •用CYT006-AngQb进行治疗可诱导产生持久的抗体反应，其半衰期约为4个月 •用300 g CYT006-AngQb进行治疗可显著降低日间动态血压 •显著降低清晨血压，而大多数不良心血管事件发生在此时段 •未来的研究将采用最先进的剂型和治疗方案以充分开发这一很有希望的候选疫苗的潜能

  47. 2007年高血压研究小 结 • 2007年高血压的诊断更趋于全方位（血压测量及危险分层），治疗目标，在高危患者要求更低。 • 高血压更注重对中间终点（血管、肾脏)早期受损的评估及干预，体现了预防、延缓疾病进展的原则。 • 高血压治疗更趋于优化方案、个体方案及综合治疗方案。

  48. 谢 谢

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