糖尿病治療薬の新たな選択 ～ DPP-4 阻害剤 , TZD と SGLT2 阻害剤との 併用意義～

1. 糖尿病治療薬の新たな選択～DPP-4阻害剤, TZDとSGLT2阻害剤との併用意義～ 平成26年度川崎市幸区医師会学術講演会 座長　松葉医院院長松葉育郎先生 2014年6月17日（火）　19:00-20:00 共催　川崎市医師会　川崎市内科医会　川崎市幸区医師会 武田薬品工業株式会社 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

2. 糖尿病治療薬の新たな選択 ●２型糖尿病治療の考え方 血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」 (脂質管理・血圧管理・体重管理) ●インスリン抵抗性改善薬の特性と課題 メトホルミン使用時の注意点 チアゾリジン薬の臨床データupdate インスリン抵抗性改善薬とDPP-4阻害薬との併用 ●SGLT-2阻害薬の特性と課題 尿糖排泄(空腹時においても：HOMA-IRは使えない) メタボの男性：R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例

3. 糖尿病治療薬の新たな選択 ●２型糖尿病治療の考え方 血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」 (脂質管理・血圧管理・体重管理) ●インスリン抵抗性改善薬の特性と課題 メトホルミン使用時の注意点 チアゾリジン薬の臨床データupdate インスリン抵抗性改善薬とDPP-4阻害薬との併用 ●SGLT-2阻害薬の特性と課題 尿糖排泄(空腹時においても：HOMA-IRは使えない) メタボの男性：R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例

4. インスリン非依存状態の治療 食事・運動療法 薬物単独 薬物併用 インスリン強化療法 糖尿病治療ガイド2014-2015

5. 本邦における経口血糖降下薬とその作用 2型糖尿病の病態 主な作用 種 類 インスリン抵抗性改善系 インスリン抵抗性増大 ビグアナイド薬 肝臓での糖新生の抑制 骨格筋･肝臓でのインスリン感受性の改善 チアゾリジン薬 インスリン分泌能低下 糖毒性 インスリン分泌促進系 スルホニル尿素薬 インスリン分泌の促進 インスリン作用不足 より速やかなインスリン分泌の促進･食後高血糖の改善 速効型インスリン分泌促進薬 DPP4阻害薬 食後高血糖 食後高血糖改善系 高血糖 α-グルコシダーゼ阻害薬 炭水化物の吸収遅延･食後高血糖の改善 空腹時高血糖 糖尿病治療ガイド2014-2015

6. 食事療法 運動療法 インスリン分泌させる 治療ではない！ 糖尿病の治療の基本は 膵島（膵β細胞）保護！

7. TZD投与により長期の良好な血糖コントロールが可能TZD投与により長期の良好な血糖コントロールが可能 －多数例での直接比較成績－ SU薬群のHbA1cの変化 TZD群のHbA1cの変化 （%） （%） 1 1 (n=1,441) (n=1,573) ベースラインからの変化 ベースラインからの変化 (n=230) (n=48) 0 0 (n=181) (n=39) (n=232) (n=272) (n=301) (n=313) (n=1,456) (n=178) (n=250) (n=115) -1 -1 (n=317) (n=250) (n=297) (n=249) -2 -2 （年） （年） 5 6 10 5 6 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 CHICAGO 　　ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾒﾋﾟﾘﾄﾞ PERISCOPE 　　ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾒﾋﾟﾘﾄﾞ Tanｱｸﾄｽ vs. ｸﾞﾘｸﾗｼﾞﾄﾞ Hanefeld　　ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ ADOPT 　　　　 ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝvs.ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ RECORD ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝvs.SU薬 Rosenstock　ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝ Charbonnel　 ｸﾞﾘｸﾗｼﾞﾄﾞ Alvarsson　ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ　 AlvarssonSU薬 UKPDS　 ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ　 DeFronzo.A.R. et al: American Journal of Medicine, 123, S38, 2010

8. 糖尿病発症予防介入試験 *:エンドポイントとして設定あり Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,20102:16-22, 2010.

9. 糖尿病発症予防介入試験 *:エンドポイントとして設定あり Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,20102:16-22, 2010.

10. ●脂質管理 2012年7月1日より(動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版) LDL-C(F式)は臨床診療においては　間接計算法を用いる！　 (TG≧400mg/dl：JAMA310:2061-8, 2013) ●血圧管理 腎症分類 2014年より　3a期、3b期は　３期に統一 2014年4月1日より JSH2014により　糖尿病腎症においても　 血圧管理目標は130/80mmHg未満となる 　（125/75mmHg未満がなくなる）

11. 糖尿病治療薬の新たな選択 ●２型糖尿病治療の考え方 血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」 (脂質管理・血圧管理・体重管理) ●インスリン抵抗性改善薬の特性と課題 メトホルミン使用時の注意点 チアゾリジン薬の臨床データupdate インスリン抵抗性改善薬とDPP-4阻害薬との併用 ●SGLT-2阻害薬の特性と課題 尿糖排泄(空腹時においても：HOMA-IRは使えない) メタボの男性：R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例

12. 本邦における経口血糖降下薬とその作用 2型糖尿病の病態 主な作用 種 類 インスリン抵抗性改善系 インスリン抵抗性増大 ビグアナイド薬 肝臓での糖新生の抑制 骨格筋･肝臓でのインスリン感受性の改善 チアゾリジン薬 インスリン分泌能低下 糖毒性 インスリン分泌促進系 スルホニル尿素薬 インスリン分泌の促進 インスリン作用不足 より速やかなインスリン分泌の促進･食後高血糖の改善 速効型インスリン分泌促進薬 DPP4阻害薬 食後高血糖 食後高血糖改善系 高血糖 α-グルコシダーゼ阻害薬 炭水化物の吸収遅延･食後高血糖の改善 空腹時高血糖 糖尿病治療ガイド2014-2015

13. Biguanide Metformin Phenformin Buformin Proguanil 1960年代より糖尿病治療に使用されている。1979年に世界的に乳酸アシドーシスの懸念からPhenforminが使われなくなった経緯がある。

14. Metformin 1700-2500mg/day DeFronzoRA, Goodman AM.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 333:541-9, 1995.

15. Nature Reviews Endocrinology 10:143–156, 2014

16. Thiazolidinedione Muraglitazar (Bristol-Myers Squibb )

17. Matsudaindex=1.9　→　3.6 John J. Nolan, Bernhard Ludvik, Patricia Beerdsen, Mary Joyce, and Jerrold Olefsky: Improvement in Glucose Tolerance and Insulin Resistance in Obese Subjects Treated with Troglitazone N Engl J Med 331:1188-1193, 1994.

18. mitogen-activated protein kinases GRE, glucocorticoid response element; PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor γ; PPRE, peroxisome proliferator response element; RXR, retinoid X receptor. bind to the outer mitochondrial membrane protein mitoNEET Nature Reviews Nephrology 8:445-58, 2012

19. ピオグリタゾン Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J ClinEndocrinolMetab. 89:463-78, 2004.　を日本人向けに描画

20. ビグアナイド薬とチアゾリジン薬 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 肝臓＞骨格筋 （＋） 促進しない （＋） （－） （＋）UKPDS （＋） （＋）DPP（-31%） （＋） 骨格筋、肝臓 （　　） 促進することあり （　　） （　　） （　　）PROactive （　　） （＋）DPP（-78%）ACTNOW(-72%) （　　） インスリン抵抗性改善効果 標的臓器 血糖降下作用 肥満に対する作用 動脈硬化症のリスクファクター改善効果 脂質、血圧、炎症反応 アディポネクチン上昇 動脈硬化症のイベント改善 EBM 動物実験 糖尿病発症抑制・膵β細胞保護 EBM 動物実験 インスリン抵抗性改善効果 標的臓器 血糖降下作用 肥満に対する作用 動脈硬化症のリスクファクター改善効果 脂質、血圧、炎症反応 アディポネクチン上昇 動脈硬化症のイベント改善 EBM 動物実験 糖尿病発症抑制・膵β細胞保護 EBM 動物実験 The Experiment & Therapy 2004,674,33

21. 尿糖 (食事) (食事) 血糖値の調節 血糖値は制御された値であり制御機構が正常なら全く血糖は上昇しない！ 膵臓 脂肪組織 インスリン ↑ 血 糖 200 g/日 Plasma Glucose Blood Glucose グリコーゲン グリコーゲン 乳 乳 グリコーゲン グリコーゲン 肝臓 酸 酸 筋肉 120g/日 脳 40g/日その他のブドウ糖 　のみ用いる組織

22. インスリン感受性低下 インスリン抵抗性 Liver Muscle 肝臓のインスリン抵抗性と筋肉のインスリン感受性低下が２型糖尿病の特徴である。 肝臓のインスリン抵抗性増大 筋肉のインスリン感受性低下 Matsuda M: Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings NutrMetabCardiovasc Dis. 20:79-86, 2010.

23. メトホルミン チアゾリジン薬 肝臓糖産生 筋肉糖利用 Mean (SE) Percent Changes within Subjects in Endogenous Glucose Production and the Glucose Disposal Rate under Hyperinsulinemic-Clamp Conditions after Three Months of Therapy with Metformin or Troglitazone. NS denotes not significant. InzucchiSE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.: efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med. 338:867-72, 1998.

24. Laboratory efficacy and safety variables with pioglitazone versus metformin ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ pioglitazne:30-45mg(n=24) metformin:850-2500mg(n=26) CRP FPG E-selectin Insulin (mg/L) (μg/mL) (mg/dL) (mU/L) *** * *** ** *** 0 0 0 P<0.04 P<0.01 P<0.01 P<0.014 HOMAindex γGT AST ALT (U/L) (U/L) (U/L) *** *** *** * 0 P<0.015 P<0.0001 P<0.003 P<0.0001 * P < 0.01 vs. baseline; ** P < 0.05 vs. baseline; *** P < 0.001 vs. baseline Genovese S, Ceriello A, et al.:Effect of Pioglitazone Versus Metformin on Cardiovascular Risk Markers in Type 2 Diabetes. AdvTher. AdvTher. 30:190-202, 2013.

25. グルカゴン↑ A-769662, isa thienopyridone drug that selectively activates AMPK allosterically, by targeting β1-containing complexes □：ブドウ糖　0ｍM ■：ブドウ糖　17mM Leclerc I, Sun G, Morris C, Fernandez-Millan E, Nyirenda M, Rutter GA.: AMP-activated protein kinase regulates glucagon secretion from mouse pancreatic alpha cells. Diabetologia. 54:125-34, 2011.

26. チアゾリジン薬の効果(血糖効果作用以外) • メタボリック症候群、抗炎症作用によるメリット • PPARγを介し脂肪細胞に作用しアディポネクティンを上昇 • 血中脂質改善 • 血管内皮機能改善／尿中アルブミン排泄低下 • 頸動脈IMTの肥厚の軽減。 • 脂肪肝の改善 • 癌の発生低下 • 膵β細胞保護 • 有害事象に関係する可能性 • 腎尿細管を介した水貯留による浮腫 • 骨へ影響 • 網膜浮腫 • 食欲中枢への作用

27. N Engl J Med 355:2297-307, 2006 ピオグリタゾンによる脂肪肝の改善 n=21 n=26

28. JAMA. 2011;305(16):1659-1668

29. ピオグリタゾンとメトホルミンの尿中アルブミンへの影響ピオグリタゾンとメトホルミンの尿中アルブミンへの影響 PIO MET 0 -1% 尿中アルブミン/クレアチニン比投与前値からの変化率 -10 -20 -19% p=0.002 食事療法のみで治療されていた2型糖尿病患者を無作為にピオグリタゾン（PIO）30～45mg/日（588例）、メトホルミン（MET）850～2,550mg/日（588例）に割り付け、二重盲検下で52週間投与した。 Schernthaner G. et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89（12）,6068,2004.より作図

30. 各薬剤投与前後の総アディポネクチンの推移 mean±SD **p<0.01 vs 投与前　 （μg/mL） ピオグリタゾン群 16.0 ** グリメピリド群 総アディポネクチン量 14.0 ** メトホルミン群 12.0 ** ** 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0 投与前 1ヵ月 6ヵ月 12ヵ月 3ヵ月 外来通院中の2型糖尿病患者150例に対してピオグリタゾン（Pio：15～30mg/日）60例、グリメピリド（Gli：1～3mg/日）50例、メトホルミン（Met：750mg/日）40例を投与し、血中アデイポネクチン分画および血中総アディポネクチンを12ヵ月にわたり検討した。 小松勝利（小松クリニック）：第50回日本糖尿病学会年次学術集会（2007.5.仙台）

31. メトホルミンの適用と用法 ■効能・効果 2型糖尿病 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。 ⑴食事療法・運動療法のみ ⑵ 食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 ■用法・用量 通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開始し、1日2～3回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日750～1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最高投与量は2,250mgまでとする。 消化器症状が出るのでゆっくり増量！ 添付文書情報

32. メトホルミンの適用と用法 ■効能・効果 2型糖尿病 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。 ⑴食事療法・運動療法のみ ⑵ 食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 ■用法・用量 通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開始し、1日2～3回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日750～1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最高投与量は2,250mgまでとする。 ？ 消化器症状が出るのでゆっくり増量！ 添付文書情報

33. × メトグルコ使用時の注意点 ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation 2012.2 • 腎機能や肝機能、心血管・肺機能に留意する。 • 特に75歳以上の高齢者では、投与の適否を慎重に判断する。 • ヨード造影剤投与(使用の2日前から2日後まで)時、手術時には休薬する。 • 患者さんやご家族に十分に指導する。 • 過度のアルコール摂取 • シックデイ、脱水 　（発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等） 乳酸アシドーシスを避ける 死亡率 30–50% 0.4–0.64 cases per 1,000 patient-years

34. 脱水の予防 禁忌 脱水症 SGLT-2阻害薬との併用では特に注意！ シックデイの際には脱水が懸念されるので、いったん服薬を中止し、主治医に相談する。 脱水を予防するために日常生活において適度な水分摂取を心がける。 「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation」2012.2 脱水状態！ 循環不全、組織低酸素状態

35. ピオグリタゾンの適用と用法 ■効能又は効果 2型糖尿病 ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合に限る。 (1) 1)食事療法、運動療法のみ 2)食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使 3)食事療法、運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用 4)食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用 (2) 食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用 添付文書情報

36. ピオグリタゾンの適用と用法 ■用法及び用量 １．食事療法、運動療法のみの場合及び食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤又はα-グルコシダーゼ阻害剤若しくはビグアナイド系薬剤を使用する場合 通常、成人にはピオグリタゾンとして15～30mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、45mgを上限とする。 ２．食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用する場合 通常、成人にはピオグリタゾンとして15mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、30mgを上限とする。 添付文書情報

37. アクトス投与時の浮腫への対策 小室一成（千葉大学）：印刷物｢ガイドラインに基づく糖尿病治療の発信源 Actos Symposium 2007｣より

38. 浮腫発現に影響を及ぼす因子（Logistic回帰） 併用薬剤別の浮腫発現率　 （%）　 11.0 10.1 10.0 8.9 8.8 9.0 8.1 8.0 6.9 7.0 5.5 6.0 5.0 0 +a-GI （n=844） ACT+SU （n=10,563） +SU+a-GI （n=2,586） +SU+BG （n=882） 全例 （n=22,943） アクトス単独 ドラッグナイーブ （n=4,367） PRACTICAL（新しいThiazolidine系薬剤に関する研究会2004）

39. UKPDS Trial Design (Overweight) Group Conventional policy n = 411 4209 (82%) 2505 Non-overweight BMI 25-30 46% BMI > 30 54% 1704 Intensive policy n = 1293 Metformin n = 342 Insulin or Sulphonylurea n = 951 (UKPDS終了時279名、10年後の解析UKPDS80は136名！) UKPDS 34, Lancet 352: 854-865, 1998

40. UKPDS 80 Figure 2. Mean Glycated Hemoglobin Levels and Body Weight. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 359:1577-89, 2008.

41. UKPDS 80 Figure 3. Hazard Ratios for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes. →　Legacy Effect Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 359:1577-89, 2008.

42. メトホルミンが生命予後に及ぼす影響 （UKPDS34） 相対リスク events/1,000pts/yrs 検定 （p） エンドポイント Met 強化療法 糖尿病関連 イベント 29.8 40.1 0.0034 糖尿病関連死 7.5 10.30.11 全死亡率 13.5 18.9 0.021 SU ＋Met SU alone vs SU alone 糖尿病関連死 16.8 6.6 1.96 0.039 全死亡率 30.3 19.1 1.60 0.041 致死的心筋梗塞 11.0 6.2 1.79 0.14 非致死的心筋梗塞 9.4 15.0 0.62 0.15 突然死 1.9 1.2 1.61 0.60 心不全 5.9 3.7 1.59 0.38 狭心症 7.4 11.5 0.64 0.24 致死的脳卒中 3.2 0.6 5.25 0.09 非致死的脳卒中 6.6 7.6 0.88 0.76 下肢切断 1.3 0.6 2.12 0.53 癌死 9.0 3.7 2.47 0.056 UK Prospective Diabetes Study Group : Lancet,352,854,1998.

43. ビグアナイドとSUの併用は総死亡率を上昇させるビグアナイドとSUの併用は総死亡率を上昇させる １．Diabetes Metab Res Rev 2004;20:44-47 All-cause mortality in diabetic patients treated with combinations of sulfonylureas and biguanides 総死亡率は、ビグアナイド使用では、男性では、２．０８、女性では、１．６８の相対危険率 ２．ClinCardiol 2001;24:151-158 Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: time-related mortality on combined glyburide/metformin therapy over 7.7-year follow up 総死亡率は、ビグアナイドとSUの併用療法で、hazard ratioが１．５３である。 ３．Diabetologia 2000;43:558-560 Increased mortality in type II diabetic patients using sulphonylurea and metformin In combination: a population-based observational study

44. metformin Metforminmonotherapy carried the lowest risk of cancer. metformin & SU

45. メトホルミンの使用 比較的 若い合併症の進んでいない 特に肥満者　SU薬非使用者！ 妊娠希望の肥満女性！ 一般論は第一選択でよいが、糖尿病が放置されていた症例や高齢者では ×

46. ピオグリタゾンについての 臨床成績update メタ解析 心血管障害への影響

47. 6 5 4 7 3 2 1 血清脂質への影響 TG HDL-C TG/HDL-C （mg/dL） （mg/dL） *** 56.2 ±17.5 280 60 mean±SD 5.9 ±5.5 257.3 ±136.9 ***p<0.001 52.4 ±14.5 260 55 240 *** 4.3 ±4.2 50 4.9 ±4.2 *** 220 196.8 ±121.2 45 *** 39.5 ±10.0 200 2.6 ±3.4 *** 3.3 ±3.5 40 168.5 ±121.3 34.4 ±4.0 180 *** 35 146.1 ±105.4 *** 160 2.0 ±3.0 全例（n=1,959） 前TG150以上（n=843） 前HDL-C40未満（n=337） 30 140 全例（n=2,404） 前TG150以上（n=1,048） 全例（n=1,967） 前HDL-C40未満（n=338） 0 0 0 投与前 最終評価時 投与前 最終評価時 投与前 最終評価時 中央登録方式により症例登録の上、プロスペクティブに国内におけるピオグリタゾン使用実態下での安全性、有効性を18ヵ月間にわたり調査した。 PRACTICAL最終集計結果

48. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes Nissen SE.:N Engl J Med.356.2007.May 21.Online

49. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htmhttp://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm

50. Cardiovascular outcomes from 16 observational studies (4 case-control studies and 12 retrospective cohort studies), including 810 000 thiazolidinedione users, were evaluated after a detailed review of 189 citations. BMJ 2011;342:d1309 Meta-analysis of odds ratio for overall mortality with rosiglitazone versus pioglitazone