固体制剂－ Ⅰ （散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）

1. 固体制剂－Ⅰ（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）固体制剂－Ⅰ（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣） 张娜

2. 目的要求 • 1．了解散剂、颗粒剂的制备方法，常用设备、质量标准、包装与贮存；掌握基本理论、常用术语及剂型特点。 • 2．了解片剂的特点、分类、质量要求、常用设备、包装材料与贮存等。 • 3．掌握片剂常用的辅料的特点与应用；片剂制备工艺过程；包衣过程、种类、目的；片剂制备的基本理论和常用术语。

3. 第一节 概述 • 固体制剂的制备工艺 图4－1 固体剂型的制备工艺流程图

4. 固体剂型的体内吸收 • 剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放——溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。前一个过程以剂型因素为主，后一个因素以生理因素为主，两者是紧密相关的。 • 口服片剂、胶囊剂等固体制剂，需经过崩解、分散成许多细小颗粒，药物从颗粒中释放、溶解出来，扩散进入消化液中，与消化管粘膜紧密接触而被吸收，进入循环系统。

5. 固体剂型的体内吸收 • 药物若不从制剂中释放出来，或药物溶出速度极慢，则药物的生物利用度就可能很差。若药物的吸收不成问题，则药物的溶出就成为限速过程。因此药物的溶出度在一定程度上反映了药物的吸收情况，可作为评价固体制剂质量的方法。 • 一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液>混悬液>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂。

6. Noyes-Whiney方程 • 溶出速度的理论依据是Noyes-Whiney的扩散理论，按下列方程式表示： 式中：K 为溶出速度常数； D为溶解药物的扩散系数；δ 为扩散层厚度；V 为溶出介质的量；S为溶解固体的表面积；Cs为扩散层中的药物浓度，相当于药物的溶解度；C为t时间药物在溶液中的浓度。

7. Noyes-Whiney方程解释影响药物溶出速率的因素，可采用下列措施来改善药物的溶出速度：Noyes-Whiney方程解释影响药物溶出速率的因素，可采用下列措施来改善药物的溶出速度： • ①增大药物的溶出面积，如微粉化； • ②增大溶解速度常数，如加强搅拌，以减少药物扩散层的厚度或提高药物的扩散系数； • ③提高药物的溶解度，如提高温度，改变晶型，制成固体分散体等。

8. 散剂 • 一、概述 • 散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可供内服，也可外用。一般可用以下三种方法对散剂进行分类：① 按组成药味多少，可分为单散剂和复散剂；② 按剂量情况，可分为分剂量散与不分剂量散；③按用途，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。 • 散剂具有以下特点：① 粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；② 外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；③ 制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；④ 贮存、运输、携带比较方便。

9. 二、散剂的制备 • （一）散剂的制备工艺 • 散剂制备的一般流程如下：

10. （二）粉碎 • 1．粉碎 • 粉碎是借助机械力将大块固体物料破碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程。 • 粉碎过程主要是靠外加机械力破坏物质分子的内聚力来实现的。 • 粉碎的主要目的在于减小粒径，增加比表面积。 • 通常把粉碎前的粒度D1与粉碎后的粒度D2之比称为粉碎度或粉碎比（n）。

11. 粉碎的意义 • ①有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度； • ②有利于各成分混合均匀； • ③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度； • ④有助于从天然药物中提取有效成分等。

12. 3．粉碎方法 • 常用的粉碎方法有：闭塞粉碎、自由粉碎、循环粉碎、低温粉碎和混合粉碎。 • 粉碎设备常用的有：研钵、球蘑机、万能粉碎机、流能磨等。

13. 表1 粉碎方法的比较

14. 表2 常用粉碎机械的比较

15. （三）筛分 • 1．筛分法 • 借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。 • 筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群。 • 这对药品质量及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂、散剂等都有粒度要求；在混合、制粒、压片等单元操作中较均匀的粒子群对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度等具有显著的影响。

16. 2．筛分设备 • 筛分用的药筛分为模压筛和编织筛。前者系在金属板上冲出圆形的筛孔而成，筛孔固定，适于高速运转粉碎机的筛板及药丸的筛选；后者用不锈钢丝、铜丝、铁丝或其他非金属丝编织而成，应用广泛，但筛孔易变形。 • 我国对筛的规格的规定分为药典标准和工业标准。工业标准筛常用“目”数表示筛号，即以每英寸长度上的筛孔数目表示，每英寸有100个孔的筛号标为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。 • 常用筛分设备有摇动筛和振荡筛。摇动筛是按孔径大小从上到下排列，最上为筛盖，最下为接受器，筛分时把物料放入最上部的筛上，盖上盖，固定在摇动台上摇动和振荡。摇动筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料分离的设备。

17. （四）混合 • 1．混合 • 两种以上的物料均匀混合的操作统称为混合。混合操作以物料均匀一致为目的。 • 2．混合度机理 • 混合过程存在三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合。混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后扩散的作用增加。 • 3．混合的影响因素 • ①物料的粉体性质的影响：如粒度分布、粒子形态及表面状态、离子密度及堆密度、含水量、流动性等； • ②设备类型的影响：如混合机的形状及尺寸，材质及表面情况等； • ③操作条件的影响：如物料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。

18. 为达到均匀的混合效果，应考虑以下因素： • ①组份的比例 • ② 组份的密度 • ③ 组份的吸附性与带电性 通常可加少量表面活性剂，也有人用润滑剂作抗静电剂。 • ④含液体或吸湿性组份 可在混合前采取相应措施。如处方中有液体组分时，可用处方中其他组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显湿为止。 • 若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：若含有结晶水，则可用等摩尔无水物代替；若是吸湿性很强的药物，则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。 • ⑤含可形成低共熔混合物的组分

19. 4．混合方式与设备 • 混合设备分为容器旋转型和容器固定型。 • 容器旋转型混合机：水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机； • 容器固定型混合机：搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。 • （五）分剂量 • 按剂量要求分装的过程叫分剂量。常用方法有：目测法，重量法，容量法三种。

20. 三、散剂的质量检查与包装贮存 • 1. 质量检查 散剂的质量检查项目主要有： • (1)均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约5平方厘米,将其表面压平,在亮处观察,应呈现均匀色泽,无花纹、色斑 （2）水份 取供试品照水份测定法测定 （3）装量差异。 （4）吸湿性 散剂比表面积较大,吸湿性与风化型比较显著,因此包装与储存的重点在于防潮。 散剂的吸湿特性及防止吸湿措施是控制散剂质量的重要内容。当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。

21. 临界相对湿度(CRH) • 药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示。水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到临界相对湿度(CRH)时，吸湿量急剧增加。 • CRH湿水溶性药物的特征性参数，几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物CRH约等于各组分的乘积，即 • CRHAB = CRHA × CRHB • 测定CRH有如下意义：（1）CRH可作为药物吸湿性指标。（2）控制生产、储藏的环境条件。（3）为选择防湿性辅料提供参考。 • 非水溶性药物无特定的CRH值，其混合物料的吸湿量具有加和性。

22. 四、倍散 • 倍散是在小剂量的毒剧药中添加一定量的填充剂制成的吸湿散，以利于下一步的配制。 • 吸湿倍数由剂量而定：剂量0.1~0.01g可配成10倍散（即9份吸湿剂与一份药物均匀混合的散剂）， • 0.01~0.001g配成100倍散， • 0.001g以下应配成1000倍散。 • 配倍散时应采用逐级稀释法。

23. 第三节 颗粒剂 • 一、概述 • 颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒、混悬型颗粒和泡腾性颗粒。 • 若粒径在105～500um范围内，，又称为细粒剂。特点：可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。

24. 第三节 颗粒剂 • 一、概述 • 颗粒剂与散剂比较有如下特点： • 分散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少； • 服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂； • 必要时可对颗粒包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等； • 多种颗粒的混合物，若颗粒的大小或粒密度差异较大，混合物易产生离析现象，从而导致剂量不准确。

25. 二、颗粒剂的制备 • （1）制软材。是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起。 • （2）制湿颗粒。通常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网而成颗粒的方法。 • 流化（沸腾）制粒，亦称“一步制粒法”－将物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。 • （3）湿颗粒的干燥，除了流化（或喷雾制粒法）制得的颗粒已被干燥外，其他方法必须加以干燥。 • （4）整粒与分级。 • （5）质量检查与分剂量。

26. 颗粒剂的质量检查 ①外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。 ②粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛(2000μm）和能通过4号筛（250μm）的颗粒和粉末总和不得过8％。 ③干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0％

27. ④溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。④溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。 ⑤装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。

29. 第四节 片剂 • 一、概述 • 片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。 • 1．片剂的优点，包括： • ①剂量准确，含量均匀；②化学稳定性好；③携带、运输、服用方便；由于片剂体积小，外观光滑，因而使用方便。④生产机械化、自动化程度高，产量大，成本及售价较低；⑤可制成不同类型的各种片剂，能适应医疗用药的多种要求。用于口服，也可用于舌下、口腔粘膜或阴道粘膜；可调节片剂中药物的释放速度，可调节片剂中药物的释放部位。

30. 第四节 片剂 • 一、概述 • 片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。 • 2．片剂的缺点，包括： • ①婴、幼儿和昏迷病人服用困难。 • ②压片时加入的辅料，又是影响片剂的溶出和生物利用度。 • ③如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。

31. 一、片剂的种类 • 口服片 • 口腔用片 • 外用片 • 其它 溶液片(solution tablets) 阴道片(vaginal tablets) 口含片(buccal tablets) 舌下片(sublingual tablets) 普通压制片(compressed tablets) 包衣片(coated tablets) 多层片(multilayer tablets) 咀嚼片(chewable tablets) 泡腾片(effervescent tablets) 植入片(implant tablets) 注射用片(hyperdemic tablets)

32. 二、片剂常用的辅料 • 片剂由药物和辅料两部分组成。 • 辅料（excipients）是片剂中除主药外其他一切物质的总称，亦称赋形剂，为非治疗性物质。 • 片剂常用的辅料一般包括稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。加入辅料的目的是改善药物的流动性、粘结性、和可压性，利于片剂成型，同时使片剂遇体液能快速崩解、溶解、吸收而产生药物应有的疗效。

33. 二、片剂常用的辅料 • 辅料应无生理活性，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。选用辅料应遵循以下原则： • 1．根据主药的性质选用； • 2．根据用药目的选用； • 3．注意辅料与药物的相互作用的影响； • 4．辅料的价廉易得性

34. （一）稀释剂 • 稀释剂（diluents）又称填充剂（fillers），系指用于增加片剂的重量与体积，以利于成型和分剂量的辅料。片剂的直径一般不小于5mm，片重一般不小于50mg，因此当药物剂量太小不能满足压片要求时，需使用稀释剂或填充剂。 • 若片剂处方中含有较多的挥发油或其它液体成分时，需加入适当的辅料将其吸收，使压片物料保持干燥，以利于片剂成型，此种辅料称为吸收剂。常用的稀释剂和吸收剂有：

35. 1.淀粉（starch） 为片剂最常用的辅料，是一种良好的稀释剂和吸收剂。比较常用的是玉米淀粉。 • 2. 糖粉（sucrose） 粘合力强，可增加片剂的硬度，并使片剂外观光洁，一般与淀粉、糊精配合使用。 • 3. 糊精（dextrin） • 4. 乳糖（lactose） 是一种优良的片剂填充剂，压成的片剂光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖流动性、可压性良好，可供粉末直接压片用。 • 5. 可压性淀粉亦称预胶化淀粉（pregelatinized starch），是部分胶化的淀粉，性质稳定，为多功能辅料，可用作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用，可用于粉末直接压片。

36. 6. 微晶纤维素(microcrystalline cellulose，MCC) 对药物有较大的容纳量，具有良好的流动性和可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，适用于湿法制粒和粉末直接压片用。除作为稀释剂外还兼有有润滑、助流、崩解和粘合作用。 • 7. 无机盐类 主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等。 • 8. 糖醇类 如甘露醇（mannitol），由于在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，较适于制备咀嚼片

37. （二）润湿剂和粘合剂 • 某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体即可诱发本身粘性，此时加入的液体叫做润湿剂； 常用的润湿剂有： • 1.水 润湿剂。由于易产生润湿不均匀的现象，可用低浓度的淀粉浆或乙醇代替。 • 2.乙醇 润湿剂。乙醇浓度越大，粘性越低，因此醇的浓度要视原辅料的性质而定，常用浓度为30%～70%。

38. （二）润湿剂和粘合剂 • 某些药物粉末本身不具粘性或粘性较小，需加入具有粘性的物质才能将其粘合起来，此时加入的粘性物质叫做粘合剂。 • 常用的粘合剂有： • 1．淀粉浆 最常用的粘合剂，常用浓度为8%～15%，以10%浓度的淀粉浆最为常用。

39. 2．纤维素衍生物： • （1）甲基纤维素（MC） • （2）羟丙纤维素（HPC）易溶于冷水，既可作为湿法制粒的粘合剂，又可用于粉末直接压片的干粘合剂。 • （3）羟丙甲纤维素（HPMC） 用作粘合剂的粘度为5～50cPa·s，溶液浓度为2%～5%。 • （4）羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 用作粘合剂的浓度为2%～10%。其粘性较强，常用于可压性较差的药物。 • （5）乙基纤维素（EC） EC不溶于水，在乙醇中可形成不同粘性的溶液，可用于对水敏感的药物。

40. 3．聚维酮 即聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。 • 性质稳定，可溶于水和乙醇，低浓度溶液（10%以下）粘度仅略高于水，可用作润湿剂，高浓度形成粘稠胶状液体，为良好粘合剂。 • PVP因分子量不同而分为不同规格，PVPK15平均分子量2500，PVPK30平均分子量6000，PVPK90平均分子量300000。 • PVPK30的乙醇溶液（3%～15%）适用于对水和热敏感的药物。

41. 4. 明胶 常用的有10%～20%的明胶溶液，粘性很大，制成的片剂硬度较大，对不需崩解的口含片等适用。 • 5．聚乙二醇（PEG）PEG4000、PEG6000常用于粘合剂中。PEG溶于水和乙醇，适用于水溶性及水不溶性物料的制粒中。 • 6. 糖浆 为50%～70%（g/g）的蔗糖溶液。粘合力较强，适用于纤维性及质地疏松、弹性较强的药物，如植物性药物。

42. （三）崩解剂 • 崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓释片以及某些特殊用途的片剂（如口含片）外，一般的片剂中都应加入崩解剂。 • 药物被较大压力压成片剂后，孔隙率很小，结合力很强。因而片剂往往需要加入崩解剂促使崩解。崩解剂的作用机理包括： • （1）毛细管作用：当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而促使崩解。如淀粉和纤维素衍生物类。

43. （2）膨胀作用：崩解剂吸水后体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解。如羧甲基淀粉钠，在冷水中能膨胀，体积可增加300倍，膨胀作用十分显著，片剂可迅速崩解。（2）膨胀作用：崩解剂吸水后体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解。如羧甲基淀粉钠，在冷水中能膨胀，体积可增加300倍，膨胀作用十分显著，片剂可迅速崩解。 • （3）润湿热：有些药物或崩解剂在水中溶解产生热，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。 • （4）产气作用：泡腾崩解剂中常用枸橼酸或酒石酸加碳酸钠或碳酸氢钠，遇水产生二氧化碳气体，借助气体膨胀作用而使片剂崩解。使用泡腾崩解剂的片剂叫做泡腾片。

44. 常用崩解剂 • 1.干淀粉 最为经典的崩解剂 • 2．羧甲基淀粉钠（CMS-Na） 吸水膨胀体积可膨胀为原来的300倍，是一种性质优良的崩解剂 • 3.低取代羟丙基纤维素（L-HPC） • 4.交联羧甲基纤维素钠（CCNa） 不溶于水，在水中能吸收数倍量的水膨胀而不溶化，具有较好的崩解性和可压性 • 5.交联聚维酮 即交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），吸水速度快，加上强烈的毛细管作用，崩解性能十分优越。

45. 常用崩解剂 • 6.泡腾崩解剂 专用于泡腾片的特殊崩解剂， • 最常用是枸橼酸或酒石酸加碳酸钠或碳酸氢钠，遇水产生二氧化碳达到崩解作用。泡腾崩解剂在生产和贮存过程中要严格控制水分，一般在压片时临时加入或将两种成分分别加于两部分颗粒中，临压片时混匀。 • 7.表面活性剂 表面活性剂能增加片剂的润湿性，使水分易于渗入片剂，从而加速其崩解。 • 常用有聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠等。

46. 崩解剂的加入方法 • （1）内加法：崩解剂与处方中其他成分混匀后制粒，崩解剂存在于颗粒内部； • （2）外加法：崩解剂于整粒后加入，崩解剂存在于颗粒外部； • （3）内、外加法：将崩解剂分成两份，一份内加（占总量的50%～75%），一份外加（占总量的25%～50%）。

47. 崩解剂的加入方法 • 崩解剂的加入方法不同，崩解效果不同。 • 外加法将崩解剂加在颗粒外，因而片剂崩解较快，崩解形成的粒子较大； • 内加法将崩解剂加在颗粒内，因而片剂崩解较慢，崩解形成的粒子较小； • 内外加法将25%～50%的崩解剂加在颗粒外，50%～75%的崩解剂加在颗粒内，因而片剂崩解较快，崩解形成的粒子较小。 • 在相同用量的崩解剂时，崩解速度是外加法＞内外加法＞内加法；溶出速度是内外加法＞内加法＞外加法。

48. （四）润滑剂 • 压片时为了能顺利加料和出片，减少粘冲及降低颗粒与颗粒，颗粒或药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观，在压片前一般需在颗粒中加入适宜的润滑剂。按其作用不同，润滑剂可分成三类： • ①助流剂 增加颗粒流动性，改善颗粒的填充状态的物质； • ②抗粘剂 防止原辅料粘着于冲头表面的物质； • ③（狭义）润滑剂 降低颗粒之间以及颗粒或药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质。 • 一种理想的润滑剂应同时具有助流、抗粘和润滑作用，但目前应用的润滑剂中尚没有这种理想状态。一般将具有上述任何一种作用的辅料都称为润滑剂。

49. 常用的润滑剂 • 1．硬脂酸镁 疏水性润滑剂，有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离。少量即有较好润滑作用。用量过大片剂不易崩解或产生裂片。 • 2．微粉硅胶 有良好的流动性。用作助流剂，可用于粉末直接压片 • 3．滑石粉 有较好的滑动性，抗粘着性明显，能增加颗粒的润滑性和流动性。本品不溶于水，但有亲水性，对片剂的崩解影响不大。缺点是比重大，附着性差。

50. 常用的润滑剂 • 4．氢化植物油 润滑性能好。用时将其溶于轻质液状石蜡中喷于颗粒上，以利于分布均匀。 • 5．聚乙二醇（PEG）PEG4000和PEG6000为水溶性润滑剂。溶解后可得到澄明溶液，不影响片剂崩解溶出。常用于可溶性片剂。 • 6．月桂醇硫酸钠（镁） 即十二烷基硫酸钠（镁），为水溶性表面活性剂，具有良好润滑作用。能增强片剂的机械强度并能促进片剂的崩解和药物的溶出。