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关注高血糖的心血管危害

关注高血糖的心血管危害. 目 录. 高血糖与冠心病的相关性 糖尿病与冠心病是一枚硬币的正反面 餐后高血糖与冠心病 高血糖与冠心病的共同机制 - 氧化应激. 糖尿病患者多死于冠心病. 缺血性心脏病 脑血管疾病 其它. 伦敦 瑞士 华沙 柏林 萨格勒布 香港 东京 哈瓦那 奥克兰 亚利桑那. 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100. 男性. 2 型糖尿病患者死亡率. 女性.

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  1. 关注高血糖的心血管危害

  2. 目 录 • 高血糖与冠心病的相关性 • 糖尿病与冠心病是一枚硬币的正反面 • 餐后高血糖与冠心病 • 高血糖与冠心病的共同机制-氧化应激

  3. 糖尿病患者多死于冠心病 缺血性心脏病 脑血管疾病 其它 伦敦 瑞士 华沙 柏林 萨格勒布 香港 东京 哈瓦那 奥克兰 亚利桑那 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 男性 2型糖尿病患者死亡率 女性 Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44[suppl 2]:S14-S21.

  4. 欧洲心脏调查：糖代谢状况与生存率密切相关 正常 生存率 糖耐量低减（IGT） 新发糖尿病 已知糖尿病 随访时间（日） Cardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 2006

  5. ADAG研究：HbA1c与冠心病危险因素密切相关 HbA1c每上升1% 2.5mmHg 2.0mg/dL 7.4mg/dL 总 胆 固 醇 HDL 收 缩 压 ADAG：HbA1c Derived Average Glucose David M. Diabetes Cares. 2008,31:1473-1478.

  6. 高血糖显著增加冠心病事件风险 East-West研究 无心肌梗死史 有心肌梗死史 （n＝2,194） （n＝238） 非糖尿病 糖尿病 事件数/百人年 事件数/百人年 卒 中 心肌梗死 心肌梗死 卒 中 Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34.

  7. 糖尿病增加冠心病死亡率 806040 30 10 5 806040 30 10 5 十年冠心病死亡率（/1000人） 糖尿病 非糖尿病 糖尿病 非糖尿病 死亡率（%） 死亡率（%） 110 120 130 140 150 160 4 5 6 7 收缩压（mmHg） 血脂（mmol/L） n＝347,978 随访12年 Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.

  8. 2007 ESC/EASD 糖尿病增加心脏猝死风险更加显著 3.0倍 心脏猝死风险 2.5倍 1.6倍 Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136.

  9. 与血糖正常的患者相比未校正的 心肌梗死后院内死亡的相对危险 研究文献 高血糖(mg/dL) >144 O’Sullivan 1991 Lewandowicz 1979 ≥121 Soler 1981 ≥110 Oswald 1986 ≥144 >121 Bellodi 1989 >121 Ravid 1975 Sewdarsen 1989 ≥144 总体 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 AMI应激性高血糖：死亡危险增加 Capes SE et al. Lancet. 2000;355:773-8.

  10. 1.00 入院血糖:<7.8 mmol/L 入院血糖:7.8-11.1 入院血糖:>11.1 50 100 150 200 250 300 350天 0.95 0.09 0.85 p<0.001 p<0.001 0.80 0.75 1年随访累积生存率KM曲线 高血糖降低PCI生存率 接受PCI治疗的急性冠脉综合征患者 n=1027 生存率% PCI：Percutaneous Coronary Intervention Kardiol Pol. 2007 Sep;65(9):1031-8

  11. HbA1c与中风、冠心病关系的曲面模型 ARIC研究：15年随访结果HbA1c预测中风和冠心病风险 中风 3.0 2.0 1.0 冠心病 3.0 2.0 1.0 校正后的相对危险 校正后的相对危险 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 HbA1c（%） HbA1c（%） 限制立方模型 线性模型 Elizabeth Selvin. Lancet Neurol. 2005;4:821-26.

  12. 吸烟 糖尿病 年龄 性别 0.80 0.98 0.96 2.40 （0.75-1.22） （0.74-1.32） （0.64-0.99） （1.47-3.91） 0.039 NS 0.73 0.001 0.5 1 4 糖尿病是心肌梗死和死亡最重要的独立预测指标 相对危险度 95％置信区间 P值 高血压 1.31 （0.86-2.00） 0.21 Norhammar A et al. J Am Coll Cardiol.2004;43:585-591.

  13. 再灌注不良 † * 患者比例 初始TIMI血流分级与入院血糖 再灌注良好 <140 mg/dL TIMI 0-2的预示因子分析‡ 血糖≥140 mg/dL (%) N = 507 *P = 0.03 †P < 0.001 ‡经多因素校正 TIMI 血流分级 高血糖：STEMI心肌再灌注受损的预示因子 STEMI：ST段抬高型心肌梗死 TIMI：心肌梗死溶栓治疗 Timmer JR et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:999-1002.

  14. “糖尿病就是心血管疾病”的临床新理念早已在国内外叫响“糖尿病就是心血管疾病”的临床新理念早已在国内外叫响 Grundy SM, et al. Circulation 1999;100:1134-1146.

  15. 2001年，美国国家胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP） 成人治疗组Ⅲ（ATP Ⅲ） Diabetes as a CHD risk equivalent 糖尿病是冠心病的“等危症”

  16. 目 录 • 高血糖与冠心病的相关性 - 糖尿病与冠心病是一枚硬币的正反面 • 餐后高血糖与冠心病 • 高血糖与冠心病的共同机制-氧化应激

  17. T2DM NGR 16 14 MBG=11.5 12 10 8 6 4 2 餐后血糖代表一天血糖的最高水平 2型糖尿病 18 正常 glucose concentration (mmol/L) MBG=5.6 0:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 time T2DM: MAGE = (8.2+5.2+6.3) /3 = 6.57 mmol/L NGE = 3 SD =2.4mmol/L NGR: MAGE = ΣAGE / NGE= 2.2 mmol/L NGE = 3 SD =1.1mmol/L 周健, 贾伟平, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2006, 22:286-288.

  18. 250 200 150 100 50 0 * * * * * * 冠心病发病及死亡率与餐后血糖密切相关 DIS研究 千分率 空腹血糖 餐后血糖 好 一般 差 好 一般 差 心肌梗死发病率( ) 死亡率 ( ) *p<0.05 Hanefeld M.et al, Diabetic Medicine 1997, 14: s6-s11 Diabetic Medicine 1991, 14: 308-317.

  19. DECODE研究 欧洲13家医学中心,入选25,364例受试者(男性18048例，女性7316)，平均随访7.3年。评估空腹血糖与OGTT2h血糖水平对死亡风险的预测价值。 Lancet 1999;354:617–621.

  20. 4 3 2 1 0 4 3 2 1 0 患者人数(x1,000) 相对危险 0 2 4 6 8 10 12 14 16 OGTT 2-hour 血糖(mmol/L) DECODE研究 冠心病死亡危险与餐后高血糖 具有线性正相关关系 Lancet 1999;354:617–621.

  21. DECODA研究 5个国家5项前瞻性研究，6,817例受试者，随访5-10年。 比较空腹血糖和OGTT2h血糖水平， 在亚洲人群中对冠心病和全因死亡风险的预测。

  22. 3.5 全因死亡 冠心病死亡 3.0 2.5 p=0.81 p<0.001 2.0 p<0.001 p=0.83 多变量风险率 1.5 1.0 0.5 0 <6.1 6.1–6.9 ≥7.0 <7.8 7.8–11.0 ≥11.1 空腹血糖 (mmol/L)经2小时血糖校正 2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正 DECODA研究 冠心病死亡风险增加主要是由于餐后高血糖 (n=6,817) Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:385–94.

  23. RAID研究 • 研究目的 • 观察空腹血糖（FPG）、负荷后血糖（PG）（葡萄糖耐量试验[OGTT]后30、60、90和120分钟和负荷后血糖峰值[PGS]、OGTT曲线下血糖面积）以及HbA1c与动脉粥样硬化的标志----颈动脉内膜中层厚度（IMT）的关系。 • 研究方法 • 40-70岁582例有糖尿病危险者 • 进行OGTT、超声波测定颈动脉IMT Temelkova-Kurktschiev T.S., et al. Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834

  24. 血管内膜厚度（IMT） 血管内膜厚度（IMT） HbA1c(%) HbA1c% 空腹血糖（FPG） 负荷2h后血糖（2hPG） Diabetes Care, Vol 23, Issue 12 1830-1834 与空腹血糖相比，负荷后2小时血糖与IMT（颈动脉内膜中层厚度）关系更为密切 582名40-70岁的糖尿病高危和早期患者

  25. 餐后高血糖和冠心病危险密切相关 • 20061,餐后高血糖，而不是空腹血糖是2型糖尿病患者冠心病事件的独立危险因素 • 20042,CIMT的减少与餐后高血糖而不是空腹高血糖的降低关联 • 2002,Framingham Offspring 研究3调整空腹血糖和传统冠心病危险因素后，2小时血糖独立增加冠心病事件风险 • 2002 , CHS研究4校正年龄、性别、种族、空腹血糖及协变量后，餐后2小时血糖与冠心病事件发生风险显著相关 • 1999,Hoorn研究5高血糖，特别是2小时负荷后高血糖在无已知糖尿病的整体人群中与全因死亡、心血管死亡显著相关 1：JCEM Vol. 91, No. 3 813-819 2：Circulation. 2004 Jul 13;110(2):214-9. 3：Meigs :Diabetes Care 25:1845, 2002 4： Arch Intern Med. 2002 Jan 28;162(2):209-16 5：Diabetologia 42:926–931, 1999

  26. 餐后高血糖和冠心病危险密切相关 • 1999 DECODE1,餐后2小时血糖是冠心病死亡率的独立高危因素 • 1999 Pacific and Indian Ocean2,餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性 • 1998 The Rancho-Bernardo Study3,餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性冠心病事件发生率升高2倍 • 1997 Chicago Heart Study4 2小时负荷后血糖预测全因死亡 • 1996 Diabetes Intervention Study5,餐后血糖与心肌梗死发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性 • 1989 Paris Prospective Study6在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高 • 1987 Honolulu Heart Study7 1小时血糖预测冠心病风险 • 1979 Helsinki Policemen Study830-59岁的糖尿病患者中，发生冠心病并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关 1.DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621; 2. Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054; 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236-1239; 4. Diabetes Care20 :163 –169,1997 5. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577-1583; 6. Fontbonne A, etal. : Diabetologia, 1989; 7. Diabetes36 :689 –692,1987 8.Pyorala K, Diabetes Care, 1979.

  27. Normal IFG (FPG 6.1–6.9mmo/L) 糖尿病 (FPG ³7.0mmol/L) 1.00 0.98 生存率 – 心血管疾病 0.96 0.94 0.92 0 1 2 3 4 5 6 7 年 IGT是心血管危险因素 心血管疾病累积生存率 1.00 0.99 0.98 生存率 – 心血管疾病 0.97 0.96 0.95 Normal IGT (2h PG 7.8–11.0mmol/L) 糖尿病 (2h PG ³11.1mmol/L) 0.94 0 1 2 3 4 5 6 7 年 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999 920-4

  28. IGT促进动脉粥样硬化 ※ ※ ※ * * * 301医院的研究 NGT IGT DM NGT IGT DM NGT IGT DM N: 97(NGT正常), 51(IGT糖耐量低减), 73(DM糖尿病) 校正年龄和性别 * P<0.05, ※P<0.005, v.s. NGT Jing WS, et al.Chin J Endocrinol & Metab 2004;20(2):136-139

  29. IGT进行性增加冠心病死亡危险 Paris Prospective Study 10-year follow-up • 5 • 4 • 3 • 2 • 1 • 0 (n=135) (n=158) (n=690) 冠心病死亡危险(发病率/1,000) (n=6,055) 血糖<7.8mmol/L IGT （糖耐量低减） 已诊断糖尿病 血糖11.1mmol/L (新诊断糖尿病) • p<0.01 Eschwege E et al. Horm Metab Res 1985 41-6

  30. 2007年ESC/EASD 指南——关于高血糖与心血管疾病关系的阐述

  31. 目 录 • 高血糖与冠心病的相关性 • 糖尿病与冠心病是一枚硬币的正反面 • 餐后高血糖与冠心病 • 高血糖与冠心病的共同机制-氧化应激

  32. 氧化应激的定义 • 机体遭受有害刺激时，自由基的产生与抗氧化防御之间的失衡导致组织损伤 • 自由基：活性氧（ROS）包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢、一氧化氮等 • 抗氧化防御系统： • 酶促防御系统：超氧化物歧化酶（SOD）过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶 • 非酶促防御系统：维生素E、C、谷胱甘肽

  33. 氧化应激 引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤” Camillo Golgi lecture,2004 EASD, Munich,Germany Antonio Ceriello

  34. 营养过量摄入 缺乏运动 细胞内葡萄糖 和FFA超载 线粒体内 氧化应激 β细胞 胰岛素分泌减少 肌肉、脂肪组织 胰岛素抵抗 内皮细胞 受损 动脉粥样硬化 糖耐量低减(IGT) 代谢综合征 2型糖尿病(DM) 心血管事件 氧化应激引起糖代谢紊乱和心血管疾病 Antonio Ceriello ,ATVB. 2004;24:816

  35. 常规人胰岛素 超短效胰岛素Aspart 对照 18.00 16.00 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 硝基酪氨酸 (µmol/T) 血糖 (mmol/l) t 0 1 h 2 h 4 h 6 h t 0 1 h 2 h 4 h 6 h Time Time 1.80 1.60 1.40 1.20 1.00 0.80 甘油三酯 (mmol/l) t 0 1 h 2 h 4 h 6 h Time 餐后高血糖独立于甘油三酯而引起氧化应激 2型糖尿病组n=23 对照组n=15 Ceriello A, et al. Diabetes Care 2002;25:1439-43.

  36. 1200 1000 800 600 400 200 0 P<0.001 尿8-isoPGF2α排泄速率（pg/mg 肌酐） 0 20 40 60 80 100 120 140 160 MAGE, mg/dL 血糖波动性越大氧化应激损伤越明显 JAMA.2006;295:1681-1687.

  37. 血糖波动更易促发氧化应激 • 高血糖增加氧化应激 • 急性血糖变化较持续性高血糖更能激活氧化应激过程 • 血糖升高和降低的双向变化较单纯餐后血糖升高更好地解释氧化应激增加，提示低血糖也会诱发氧化应激 JAMA.2006;295:1681-1687.

  38. 小 结 • 流行病学研究：糖尿病是冠心病的等危症 • 与空腹血糖相比，餐后血糖与冠心病关系更为密切 • 氧化应激是高血糖与冠心病的共同土壤

  39. 谢 谢!

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