1 / 22

Toxicité des ARV

Toxicité des ARV. Malformation Dysfonction d’ organe Tumeur. Efavirenz et grossesse. Singe cynomolgus n = 20 anophtalmie unilatérale (n = 1) microphtalmie (n = 1) fente palatine (n = 1). Jama 1998; 280 :1472. Efavirenz et grossesse. Chez l’enfant :

brooke-bender
Download Presentation

Toxicité des ARV

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Toxicité des ARV Malformation Dysfonction d’ organe Tumeur EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  2. Efavirenz et grossesse Singe cynomolgus n = 20 anophtalmie unilatérale (n = 1) microphtalmie (n = 1) fente palatine (n = 1) Jama 1998;280:1472 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  3. Efavirenz et grossesse Chez l’enfant : 2 observations d’anomalie du tube neural Incidence population générale 1 – 5/1000 Fundaro C AIDS 2002;16:299 De Santis Arch Int Med 2002;162:355 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  4. Toxicité mitochondriale des analogues nucléosidiques Inhibition et altération de la gamma polymérase Incorporation dans l’ADN mitochondrial Non réparation de cette intégration Autres Action spécifique de tissus Rôle des associations EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  5. Toxicité après exposition in uteroDonnées animales chez le singe Poirier et al. Intégration de l’AZT dans l’ADN mt Anomalies morphologiques par microscopie électronique Anomalies enzymatiques sur la chaîne respiratoire Déplétion de l’ADN mt… EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  6. Signification inconnue de ces constatations • Traduction clinique ? • Réversibilité ? • Séquelles ? Importance de l’organe concerné ! muscle, foie, cerveau… EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  7. Dysfonction mitochondriale dans l’EPF Analyse strictement réservée aux enfantsinclus dans la cohorte n = 21 Etablie Probable Total Exposé 7 14 2644 Non exposé 0 0 1748 Si Bithérapie : RR 2.5 [1-6.5] p < 0.05 Fréquence élevée de maladie mitochondriale chez des enfants exposés aux analogues nucléosidiques EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  8. Dysfonction mitochondriale dans la Cohorte Périnatale FrançaiseRésumé Symptômes neurologiques 26/26 retard moteur, dysfonctionnement moteur, convulsions, nystagmus, malaise sévère… Hyperlactatémie persistante 18/26 Anomalies MRI 20/26 Histologie spécifique 17/19 Anomalies enzymatiques 11/20 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  9. Données sur toxicité mitochondriale récemment publiées Réduction persistante de la Q de mt DNA dans lymphocytes Poirier J of AIDS 2003;33:175-83 Réduction de la Q de mt DNA dans lymphocytes et placenta Shiramizu J of AIDS 2003;32:370-4 Hyperlactatémie fréquente et persistante Alimenti Ped Inf Dis J 2003;22:33-6 Pas de dysfonction mitochondriale, pas d’augmentation du risque de convulsion fébrile Newell J of AIDS 2003;32:380-7 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  10. Lactates in mmol/L % % % % % % % N=288 N=144 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  11. European Collaborative Study J AIDS 2003;32:380 2414 enfants non infectés 1008 exposés aux ARV Convulsions fébriles rapportées = 3 dont 1 avant 18 mois attendues  40 dont 20 avant 18 mois EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  12. Nouvelles observations de dysfonctions mitochondriales A VALIDER Octobre 2003 Paris R. Debré Cardiomyopathie 2003 Rennes Retard cognitif 2000 Paris Pitié Retard cognitif, tétraparésie 2001 Paris SVP Retard cognitif, amyotrophie 1996 Créteil Nystagmus 2001 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  13. Symptomatologie inexpliquée EPF Octobre 2003 Non encore investigué n = 23 Troubles comportement 6 Retard cognitif 6 Convulsion 5 Malaise sévère ou décès inexpliqué 5 Nystagmus 1 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  14. Génotoxicité potentielle des analogues nucléosidiques Wutzler Antiviral research 2001;49:55-74 ACV ZDV 3TC Mutation gène bactérien - - - Mutation gène mamifère - + ? Etude L5178 YTK +/- + + + Etude clastogénicité + + + Etude micronucleus + + - Etude des SCE + + ? Transformation cellulaire - + - Carcinogénicité - + - EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  15. Génotoxicité après exposition in utero à l’AZT I - Souris Intégration de l’AZT dans l’ADN Mutation Raccourcissement des télomères Cancérogénèse EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  16. AZT in utero days 12-18 Tumorigenicity AZT-DNA Incorporation Offspring grown to adulthood without further exposure AZT-DNA measured by RIA in newborn mice Molecules of AZT/106 nucleotides Tumor Incidence (%) EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  17. II – Chez l’homme ? Intégration de l’AZT selon type de traitement reçu EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  18. AZT-DNA levels following in utero exposure of infants to AZT vs. AZT-3TC EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  19. Mutation dans un gène « témoin »Hypoxantaine PhosphoRybosyl Transferase Traitement mutation/106 cellules Nombre d’enfants Non 1.2  1.1 52 AZT 3TC 2.8  3.3 37 Taux de mutation à l’adolescence  2.5 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  20. Signification inconnue de ces constatations Risque de cancer ? EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  21. Pas d’augmentation de l’incidence des tumeurs dans différentes cohortes Hanson J. AIDS 1999;20:463-7 727 enfants Etude 1 Etude 2 Suivi (mois) 38.3 14.5 Personne/années 366.9 743.7 Pas de tumeur RR : 0 [0 – 17.6] EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

  22. ARV in utero et cancer A VALIDER Octobre 2003 Exposition ARV Dijon Pinealoblastome + Bordeaux Rétinoblastome + Marseille Rétinoblastome + Paris R.D Lymphome + Brest Leucémie + Amiens Astrocytome + EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

More Related