Καρκίνος ουροδόχου κύστης Χημειοθεραπεία

1. Καρκίνος ουροδόχου κύστηςΧημειοθεραπεία Πάρις Δ. Μακραντωνάκης Παθολόγος-Ογκολόγος

2. Estimated incidence of cancer in Europe and European Union, 2006 Ferlay, J et al. Ann Oncol 2007 18:581-592; doi:10.1093/annonc/mdl498

3. Estimated mortality from cancer in Europe and European Union, 2006 Ferlay, J et al. Ann Oncol 2007 18:581-592; doi:10.1093/annonc/mdl498 .

4. Εισαγωγή • Ο καρκίνος από μεταβατικό επιθήλιο είναι σχετικά χημειοευαίσθητη νόσος. • Στην δεκαετία του ’80, πριν από την εισαγωγή του M-VAC (Methotrexate – Vinblastin / Adriamycine / Cisplatin), οι ανταποκρίσεις της μεταστατικής νόσου κυμαίνονταv από 19-30%. • Μετά από μονοθεραπεία ή συνδυασμένη χημειοθεραπεία περιέχουσα cisplatin αυξήθηκε σε 29-30% • Η πτωχή όμως μέση επιβίωση, που δεν υπερέβαινε τους 4-6 και 8 μήνες για μονο- και πολυχημειοθεραπεία αντιστοίχως δεν ενεθάρρυνε την εφαρμογή της.

5. Το 1989 η εικόνα άλλαξε θεαματικά με την εφαρμογή του M-VAC. • Οι ανταποκρίσεις πλέον ξεπερνούν το 70% με 35% ΠΥ και η μέση επιβίωση κυμαίνεται από 10-16 μήνες.

6. Η χημειοθεραπεία βρέθηκε να είναι δραστικότερη σε λεμφαδενικές μεταστάσεις συγκριτικά προς τις σπλαχνικές με μέση ανταπόκριση 71% έναντι 40% και επιβίωση 33 έναντι 12 μηνών αντιστοίχως.

7. Θεραπευτική προσέγγιση αναλόγως σταδίου

8. Στάδιο Ι. Θεραπεία • ΤUR ακολουθούμενη από ενδοκυστική έγχυση ή παρακολούθηση στα χαμηλής επικινδυνότητας • Στα υψηλής επικινδυνότητας ενδοκυστική έγχυση BCG • Κυστεκτομή εάν δεν απαντήσουν στην ενδοκυστική έγχυση BCG Annals of Oncology 18: ii40-ii41, 2007

9. Στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ. Θεραπεία • Ριζική κυστεκτομή αφαίρεση πυελικών λεμφαδένων. • Διατήρηση κύστης με ΤUR και ταυτόχρονη ακτινοχημειοθεραπεία όταν υπάρχουν αντενδείξεις για κυστεκτομή. • Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες και μία μετα-ανάλυσης υποστηρίζουν την προεγχειρητική χημειοθεραπεία πρό της κυστεκτομής για όγκους Τ2-3. • Η μετεγχειρητική (adjuvant) θεραπεία δεν συνιστάται στην κλινική πράξη. Annals of Oncology 18: ii40-ii41, 2007

10. Στάδιο ΙV. Θεραπεία • Χημειοθεραπεία περιέχουσα πλατίνη. • Η καρβοπλατίνη ή μονοθεραπεία με ταξάνες ή Gemcitabine είναι εναλλακτικές λύσεις. • Επιλεγμένοι ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο(Τ4b, Ν1) μπορεί να χειρουργηθούν ή να ακτινοβοληθούν μετά την χημειοθεραπεία. • Ανακουφιστική ακτινοθεραπεία συνιστάται ως συμπτωματική αγωγή. Annals of Oncology 18: ii40-ii41, 2007

11. Μονοχημειοθεραπεία • Σε μελέτες φάσης ΙΙ ή Ι/ΙΙ, δέκα φάρμακα έχουν δώσει αξιόλογες ανταποκρίσεις (29-42%), ενώ οκτώ άλλα επιφέρουν ύφεση σε 12-19% των ασθενών. • Η cisplatin παραμένει καθοριστικό φάρμακο και βασικό συστατικό των συνδυασμών

12. Η Paclitaxel και η Docetaxelέχουν επιτύχει ενθαρρυντικές ανταποκρίσεις (42% και 31%, φάση ΙΙ αντιστοίχως) και ήδη δοκιμάζονται σε διάφορους συνδυασμούς. • Η Gemcitabine, αποτελεί ίσως τον πλέον μελετημένο και ενδιαφέροντα νέο παράγοντα.Σε πολλές μελέτες φάσης Ι και ΙΙ η ανταπόκριση κυμάνθηκε από 23-28% και η μέση επιβίωση από 5-12.4 μήνες.

13. Συνδυασμένη χημειοθεραπεία • Πέραν του καθιερωμένου M-VAC, αρκετοί συνδυασμοί που αναπτύχθηκαν στις ΗΠΑ και την Ευρώπη έχουν δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα στον μεταστατικό ΚΜΕ. • Αναφέρονται τα: CMV (Cisplatin / Methotrexate / Vinblastine, της EORTC / MRC), OS 56% CR 28%. CISCA (Cisplatin / Cyclophosphamide / Adriamycine, από το MD Anderson, USA) CM (Cisplatin / Methotrexate, της EORTC / MRC), M-VEC (Methrotrexate, Vinblastine / Epirubicine / Cisplatin). • Μέχρι σήμερα, την υψηλότερη δραστικότητα φαίνεται να διατηρεί το M-VAC

14. Ο συνδυασμός Paclitaxel με Carboplatinέχει δώσει ενθαρρυντκές ανταποκρίσεις της τάξης του 53-67% σε μη προθεραπευμένους ασθενείς, ενώ σε συνδυασμούς με Gemcitabineη δραστικότητα κυμαίνεται σε παρόμοια επίπεδα. • Σε συνδυασμούς όπως Cisplatin και Methotrexate ή Ifosfamide ή Gemcitabine παρατηρήθηκαν ανταποκρίσεις 40%,68% και 79% αντιστοίχως.

15. Θεραπευτικά σχήματα • Ο συνδυασμός Gemcitabine με Cisplatin σε διάφορα σχήματα, σε μελέτες φάσης ΙΙI, έδωσε ανταποκρίσεις 42-66% και επιβίωση μέχρι 13.2 μήνες, • ενώ σε πρόσφατη μελέτη με Epirubicine 46% με καλή ανοχή. Von der Maase H et al JCO 2000; 17: 3068-3077

16. Θεραπευτικά σχήματα • Πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη, συνέκρινε το κλασικό M-VAC με τον συνδυασμό Gemcitabine / Cisplatin (GEM 1000mg/m2 d1,8,15 – Cispl 70mg/m2 d2, q4 weeks) σε 405 ασθενείς με προχωρημένο ΚΟΚ (η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα σχετική μελέτη). • Τα αποτελέσματα καταρρίπτουν ουσιαστικά την εξίσωση M-VAC = Gold standard, αφού ο υπό μελέτη συνδυασμός οδήγησε στον ίδιο αριθμό υφέσεων και επιβίωσης με σαφώς μεγαλύτερη ασφάλεια και ανοχή. • Η μελέτη αυτή καθιέρωσε τον συνδυασμό CG ως θεραπεία εκλογής. Von der Maase H et al JCO 2000; 17: 3068-3077

17. Θεραπευτικά σχήματα με ταξάνες • Μελέτη φάσης ΙΙΙ της ΕCOG που συνέκρινε M- VAC με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη έκλεισε νωρίτερα λόγω μικρού αριθμού ασθενών που ήθελαν να ενταχθούν. • Άλλη μελέτη που συνέκρινε M- VACμε καρβοπλατίνη και δοσιταξέλη έδωσε καλύτερα αποτελέσματα στο M- VAC

18. Θεραπευτικά σχήματα με ταξάνες • Η προσθήκη τρίτου φαρμάκου όπως η πακλιταξέλη στο συνδυασμό CG εφαρμόζεται ήδη από την ΕORTC και αναμένονται με πολύ ενδιαφέρον τα αποτελέσματα.

19. Στόχος η διάσωση του οργάνου

20. Θεραπείαμε στόχο τη διάσωση του οργάνου • Είναι ιδιαίτερα επιθυμητή από τους ασθενείς. • Βελτιώνει την ποιότητα ζωής. • Επιτυγχάνεται σε ασθενείς σταδίου Τ2 και Τ3α με χημειοακτινοθεραπεία και σε ορισμένες επιλεκτικές περιπτώσεις με μερική κυστεκτομή ή ΤUR. • Υπάρχουν μελέτες που το αποδεικνύουν.

21. Θεραπείαμε στόχο τη διάσωση του οργάνου • 75% είναι επιφανειακός καρκίνος. • 25% είναι διηθητικός καρκίνος εκ των οποίων το 20% πρωτοεμφανίζεται με μεταστάσεις. • Θεραπεία εκλογής του διηθητικού καρκίνου χωρίς μεταστάσεις είναι η ριζική κυστεκτομή με 5-ετή επιβίωση 60-88% και 26-74% για στάδια P2 και P3a αντίστοιχα. • Το 50% των ασθενών θα καταλήξουν λόγω απομακρυσμένων μεταστάσεων.

22. Θεραπείαμε στόχο τη διάσωση του οργάνου • Η ακτινοθεραπεία επιτυγχάνει τοπικό έλεγχο της νόσου με διατήρηση της ουροδόχου κύστης με ανταποκρίσεις 30-50% και 5-ετή επιβίωση 25-30%. • Σε υποτροπή μπορεί να ακολουθήσει κυστεκτομή διάσωσης. • Μειονέκτημα της ακτινοθεραπείας η πιθανότητα 10-50% ανάπτυξης νέου καρκίνου.

23. Θεραπείαμε στόχο τη διάσωση του οργάνου • Οι μέχρι σήμερα τυχαιοποιημένες μελέτες δεν έχουν καταλήξει εάν υπάρχει όφελος στην επιβίωση. • Η μελέτη της MRC-EORT με 976 ασθενείς έδειξε όφελος 5% στην 3-ετή επιβίωση που δεν ήταν σημαντικό υπέρ του σκέλους που πήρε 3 κύκλους ΜCV και εν συνεχεία ακολούθησε η τοπική θεραπεία.

24. Θεραπείαμε στόχο τη διάσωση του οργάνου • Τελικά φαίνεται ότι η εφαρμογή της εισαγωγικής χημειοθεραπείας και της ακολουθούμενης τοπικής θεραπείας με ακτινοθεραπεία ή μερική κυστεκτομή ή ικανοποιητική διουρηθρική εκτομή μπορεί να διασώσει επί μακρόν την ουροδόχο κύστη.

25. Δεύτερης γραμμής θεραπεία • PemetrexateΈνα νέο φάρμακο με ανταποκρίσεις σε μελέτες φάσης ΙΙ που φθάνουν το 28% και με ήπια τοξικότητα. Η διάμεση επιβίωση ήταν 9.6 μήνες. Ο συνδυασμός του με Gemcitabine δεν είχε καλύτερα αποτελέσματα από το CG.

26. Δεύτερηςγραμμής θεραπεία • H Vinflunineάλλο ένα νέο φάρμακο έδωσε ανταποκρίσεις 18% και διάμεση επιβίωση 6.6 μήνες. Culine S. et al Br J Cancer 2006; 94: 1395-1401

27. Βιολογικοίπαράγοντες • Η υπερέκφραση του EGFRσχετίζεται με πτωχή πρόγνωση. • Μελέτες φάσης ΙΙ όπου χορηγήθηκε gefitinib μαζί με CG δεν έδωσε καλύτερα αποτελέσματα από το CG μόνο του. Laffaioli R et al Annals of Oncology 18; 2007 vi153-vi156

28. Βιολογικοίπαράγοντες • Η υπερέκφραση του HER2σχετίζεται με πτωχή πρόγνωση. • Trastuzumabσε συνδυασμό με Paclitaxel, carboplatin, gemcitabine σε μελέτες φάσης ΙΙ έδωσαν ανταποκρίσεις που έφθασαν το 77% και διάμεση επιβίωση 15.2 μήνες. • Lapatinibέδωσε ανταποκρίσεις που έφθασαν το 14% και ΤtP 8.6 εβδομάδεςσε μονοθεραπεία. Laffaioli R et al Annals of Oncology 18; 2007 vi153-vi156

29. Συμπεράσματα • Υπάρχει ένα πλατώ που οι συνδυασμοί δεν κατώρθωσαν να ξεπεράσουν εδώ και πολλά χρόνια (από 1989). • Θεραπεία εκλογής θεωρείται σήμερα το CG ως λιγότερο τοξικό σχήμα συγκριτικά με το Μ-VAC

30. Συμπεράσματα • Η εισαγωγική χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία μετά από μια καλή σταδιοποίηση με ικανοποιητική διουρηθρική εκτομή φαίνεται να προσφέρει πολλά στην διατήρηση του οργάνου. • Οι βιολογικοί παράγοντες που ερευνούνται σήμερα ίσως βοηθήσουν για αποτελεσματικότερες θεραπείες με μικρότερη τοξικότητα.