Amino Asitlerin Metabolizması

1. Amino Asitlerin Metabolizması Yrd. Doç. Dr. Ahmet GENÇ Adıyaman Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu

2. Aminoasit Metabolizması • Hücresel proteinlerinin tümünde sürekli yıkım ve yapım bütün yaşam formlarında görülmektedir • İnsanlar her gün total vücut proteinlerinin, • Özellikle kas proteini kaynaklı olarak %1-2’sini yıkarlar • Serbest aminoasitlerden %75-80’i protein sentezinde kullanılır • Geri kalan %20-25’i üre oluşturur • Diyetle günlük 30-60 g protein (serbest amino asit) alması gerekir

3. Amino asitlerden organizmanın faydalanacağı yerler • Doku ve kan proteinleri ile enzim, hormonların yapımında • Nükleik asit, kreatin gibi protein niteliğinde olmayan ve içerisinde azot bulunan maddelerin yapımında • Amonyak ve üre sentezinde • Endojen amino asit sentezinde • Enerji elde edilmesinde • Karbohidratların yapımında

4. Aminoasit Metabolizması • Hayvanlarda, amino asitler üç farklı metabolik durumla oksidatif yıkıma uğrar. 1. Proteinlerin yıkımıyla açığa çıkan bazı amino asitler eğer yeni protein sentezi için gereksinim yoksa, oksidatif parçalanmaya uğrar. 2. Bir diyet proteince zenginse ve alınan amino asitler vücudun protein sentezi gereksinimi aşıyorsa, fazlası yıkılır; amino asitler depolanmaz. 3. Karbohidratların ya hiç olmadığı veya uygun yararlanılmadığı , açlıkta veya diyabetes mellitusta (DM) yakıt olarak hücresel proteinler kullanılır.

5. Proteinlerin yapısındaki C ve H atomlarından son ürün olarak H2O ve CO2 oluşmaktadır • Proteinlerde %16 oranında bulunan azot, sadece proteinlere özgü olan atılım ürünlerinin (amonyak ve üre) oluşumuna yol açmaktadır • Protein yıkılımı sonrasında amino asitlerin yapısındaki karbon ve hidrojenden CO2 ve H2O oluşmakta, azot atomundan ise memeli için toksik olan amonyak oluşmaktadır • Amonyak, enerji gerektiren bir dizi tepkime ile toksik olmayan üreye dönüştürülerek vücuttan atılmaktadır.

6. Aminoasit Metabolizması • Tüm bu metabolik durumlarda amino asitler amino gruplarını kaybederek, amino asitlerin “karbon iskeletlerini” koruyarak α-keto asitleri oluşturur. • α-keto asitler oksidasyona uğrayarak CO2 ve H2O’ya dönüşür, veya sıklıkla glukoneogenezle beyin, iskelet kası ve diğer dokuların yakıtı olan glukoza çevrilebilen 3 veya 4 C’lu birimleri sağlar.

7. Hücreiçi protein Diyet proteini Amino asitler Karbon iskeletleri Amino asitler, nükleotidler ve biyolojik aminlerin biyosentezi Karbamoil fosfat Sitrik asit döngüsünün aspartat-arginino süksinat şantı Sitrik asit döngüsü Üre döngüsü Oksaloasetat Üre (azot atım ürünü) Glukoz Glukoneogenezle sentezlenen

8. AMİNOASİT YIKILIMI • Glutamat ve glutamin azot metabolizmasında kritik rol oynar • Hepatositlerin sitozolünde, çoğu amino asitlerin amino grupları glutamat oluşturmak için α-ketoglutarata transfer edilir • Glutamat sonra amino grubunun NH4+ oluşturmak için uzaklaştırıldığı mitokondri içine taşınır • Çoğu dokuda oluşan fazla amonyak glutaminin amid azotuna çevrilir, karaciğere geçerek, karaciğer mitokondrisine girer. • Kasta fazla amino grupları genellikle piruvata transfer edilerek, karaciğere amino gruplarının taşınmasındaki diğer önemli molekül, alanin oluşur

9. Karaciğer Hücre proteini Sindirilen proteinlerin amino asitleri Glutamin (kas ve diğer dokulardan) Alanin (kastan)

10. 1. TRANSAMİNASYON • Karaciğere ulaşan L-aminoasitlerin katabolizmasında 1. Basamak aminoasitlerden amino grubunun aminotransferaz veya transaminazolarak adlandırılan enzimlerle uzaklaştırılmasıdır. • Transaminazlar (aminotransferaz) insan organizmasında yaygın olarak dağılmışlardır ve özellikle kalp kası, karaciğer, iskelet kası ve böbrekteaktiftirler. • Amin aktarmalar geri dönüşümlü bir reaksiyon olduğundan, transaminazlar amino asitlerin hem katabolizmasında hem de biyosentezlerinde işlev görürler • Transaminasyon (amin aktarma), genelde bir α-aminoasit ve bir α-keto asit şeklinde olan bir amino asit çifti ile bir keto asit çiftini birbirine çevirir

11. Aminoasit Ketoasit H H H3N+ C COO- C COO- R1 R1 AMİNOTRANSFERAZ H H H3N+ C COO- C COO- R2 R1 Aminoasit Ketoasit

12. -Ketoglutarat / L-glutamat çifti tüm transaminasyon reaksiyonlarında amino grup alıcı / verici çiftini oluşturur. • Bu transaminasyon reaksiyonunda -amino grubu -ketoglutaratın -C atomuna aktarılır ve -ketoasit ve L-glutamat oluşur. Glutamatta biyosentetik reaksiyonlarda amino grubu vericisi olarak rol oynar. • Tüm aminoasitlerin amino grupları bu reaksiyon sayesinde -ketoglutaratta toplanıp, glutamat oluşmaktadır. • -ketoglutaratın amino asit metabolizmasındaki tek rolü amino asitlerden amino grubu alarak glutamat haline geçmektir.

13. Alanin + -ketoglutarat pirüvat + glutamat ALT+PP Hücreler çeşitli aminotransferaz enzimleri içermektedir: • En önemli iki tanesi AST ve ALT’dir. • Tüm aminotransferazlar prostetik grup olarak piridoksal fosfata (PP) bağlıdır. ALT:Glutamat pirüvat transaminaz (SGPT). Bir çok dokuda yer alır. Alaninin amino grubunu -Ketoglutarata aktarır. Sonuçta piruvat ve glutamat oluşur.

14. AST: Glutamat oksaloasetat transaminazda (SGOT) • Bu enzimin katalizlediği reaksiyon diğer aminotransferazlardan farklı olarak, glutamat oluşum yönünde değil, aspartat oluşum yönünde işler. • AST aminoasit katabolizması sırasında amino gruplarını glutamattan oksaloasetata transfer eder ve oluşan aspartat bir azot kaynağı olarak üre döngüsüne girer. • Üre molekülünün 2 tane azotu vardır. Bunlardan biri serbest amonyaktan diğeri aspartattan sağlanmaktadır.

15. 2. DEAMİNASYON • Aminoasitlerin çoğunun -amino grubu -ketoglutarat ile transaminasyona girerek glutamatta toplanır. • Hepatositte glutamat sitozolden mitokondriye glutamat taşıyıcıları ile taşınır ve mitokondride glutamat dehidrogenaz ile oksidatif deaminasyona uğrar ve -ketoglutarat ve amonyak (amonyum iyonları) oluşur. • Aminotransferaz ve glutamat dehidrogenazın etkisi transdeaminasyon olarak adlandırılır.Çok az bir aminoasit transdeaminasyonu atlar ve direkt olarak oksidatif deaminasyona uğrar. • Glutamatın deaminasyonu ile oluşan -ketoglutaratda TCA’da (Krebs çemberi, Trikarboksilik asit döngüsü) glukoz sentezinde kullanılır.

16. H Aminoasitin karboniskeleti veya ketoasit COOH C H3N+ R • Amonyak, hayvansal dokular için oldukça toksiktir. • Hayvanların çoğunda amonyak, ekstrahepatik dokulardan kana ve oradan da karaciğer ve böbreklere gönderilmeden önce nontoksik bileşik haline dönüştürülür. Amino grubu amonyak kaynağıdır

17. Amonyağın organlar arasında taşınması işinde glutamin önemli rol oynar. • Beyin dahil birçok dokuda amonyak, glutamin sentetaz etkisiyle glutamat ile kombine olarak glutamin oluşturur.

18. Glutamin, amonyağın nontoksik bir transport şeklidir; normalde kanda diğer amino asitlerden çok daha yüksek derişimde bulunur. • Glutamin biyosentetik tepkimelerin bir kısmında amino grubu kaynağı olarak da işlev görür. • Glutamin kanla karaciğer ve böbreğe taşınır • Glutaminaz enzimiyle glutamini glutamat ve NH4+’e çevirir.

19. Alanin amino gruplarını, glukoz-alanin döngüsü olarak adlandırılan bir yolla, nontoksik bir yapıda karaciğere taşıyarak önemli bir rol oynar. • Kas ve diğer bazı dokularda yakıt olarak yıkılan amino asitlerin amino grupları transaminasyonla glutamat yapısında toplanır.

20. Glutamat Karaciğere taşınmak için glutamine çevrilebilir veya α-amino grubunu alanin amino transferaz aktivitesiyle, kas glikolizinin hazır kullanılabilir bir ürünü olan piruvata transfer edilebilir. • Böylece oluşan alanin kana geçer ve karaciğere ulaşır. • Hepatositlerin sitozolünde alanin amino transferaz amino grubunu alaninden α-ketoglutarata taşır, piruvat ve glutamat oluşur.

21. Glutamat mitokondriye girebilir, glutamat dehidrogenaz tepkimesi NH4+ açığa çıkarır veya oksaloasetatla transaminasyona uğrayarak, üre sentezinin diğer azot vericisi olan aspartat oluşur. • Kuvvetli kasılan iskelet kasları anaerobik olarak çalışır, glikolizden piruvat ve laktat ürettiği gibi protein yıkımından amonyak üretir. • Piruvat ve laktat glukoza dönüşerek kasa geri dönerken, amonyak atılım için üreye çevrilir

23. Azot atımı ve Üre Döngüsü • Amin grupları, eğer yeni amino asitlerin sentezi veya diğer azotlu ürünlerin üretimi için yeniden kullanılmayacaksa tek bir son atım ürününe yönlendirilir. • Suda yaşayan çoğu türlerde (kemikli balıklar gibi) amino azotu amonyak şeklinde atıldığından ammonotelik hayvanlar olarak adlandırılır; çoğu hayvanlar üreotelik olup amino azotunu üre şeklinde atar; kuşlar ve sürüngenler ürikotelik’tir, amino azotunu ürik asit olarak atar. • Üreotelik organizmalarda amonyak hepatositlerin mitokondrisi içine depolanarak üre döngüsü içinde üreye çevrilir. • Üre yapımı daima karaciğerde gerçekleşir. Üre kan akımına geçerek böbreğe gelir ve idrara geçer.

25. Üre Döngüsü • Üre döngüsüne azot akışı bir organizmanın diyetine göre değişir. • Diyet başlıca proteinse amino asitlerin karbon iskeletleri yakıt olarak kullanılarak fazla amino gruplarından daha çok üre yapılır. • Uzun süreli açlık durumlarında organizmanın metabolik enerjisini sağlamak için kas protein yıkımı başladığında üre üretimi de önemli ölçüde artar.

26. Karaciğer • Aminoasit katabolizmasında major rol oynayan organdır. Lösin, izolösin ve valin hariç tüm aminoasitlerin katabolizmasına katılır. Ayrıca nonesansiyel aminoasitlerin uygun karbon zincirlerinden de sentezinden sorumludur. • Gastrointestinal sistemde ve diğer dokularda çeşitli deaminasyon reaksiyonları ile oluşan amonyak karaciğerde üreye çevrilip detoksifiye edilir ve idrarla atılır. • Üre siklusu reaksiyonları sadece karaciğer mitokondrilerinde gerçekleşmektedir

27. İskelet kası: • Vücutta en fazla yer kaplayan dokulardan biridir ve nonhepatik aminoasit katabolizmasının önemli bir kısmını gerçekleştirir. • Kas doku, dolaşımdan aminoasitleri spesifik proteinlerinin sentezi için alır ve alanin, aspartat, glutamat ve dallı zincirli amino asitlerin katabolizmasına katılır.

28. Diyet protein Azotlu bileşikler Doku protein A. asitler Keton cisimleri karbohidratlar Glutamattaki amino grubu Asetil CoA ÜRE Amino asit metabolizmasının özeti

29. Plazma Üresi: Üre Amino asitler Ürik asit Kreatinin Kreatin amonyak Proteinler dışında kalan azotlu bileşikler Üre, protein dışındaki azotlu bileşiklerin yaklaşık yarısını oluşturur. Ürenin %90’ından fazlası idrar ile atılır. Ürenin glomerül filtrasyonu tamdır. Kandaki üre konsantrasyonu 2.14 ile bölünürse BUN(kan üre azotu) konsantrasyonu elde edilir. BUN, glomerül fonksiyonunu gösteren bir parametredir.

30. Normal BUN değeri: 10-20 mg/dL. (< 20 mg/dL) Artmış BUN düzeyleri (150-200 mg/dL) ciddi glomerül fonksiyon bozukluğunu gösterir Düşük BUN düzeyleri (6-8 mg/dL) su fazlalığı (emilim bozukluğu) durumlarında görülür. Böbrek hastalıkları tanısında kullanılır Plazma üre düzeyleri • Yüksek protein diyeti • GIS kanamaları (artmış protein yıkımı) • Travma, cerrahi girişim, yanıklar • Su dengesi bozuklukları • Kas kitlesi kaybı • İdrar yolu tıkanıklıkları • Üretral tıkanıklık

31. Kreatin biyosentezinde kullanılan amino asitler Kreatin, glisin ve arjinin amino asitlerinden oluşur; S-adenozil metionin (SAM) de sentez sırasında metil vericisi olarak önemli rol oynar.

32. Kreatin, bütün dokularda meydana gelir ve gerektiğinde ATP oluşturmak için kullanılmak üzere kreatin fosfat haline geçerek kısmen depolanır. Kreatin fosfat, kaslarda bol miktarda bulunan yüksek enerjili fosfat bileşiğidir; kas kasılması sırasında kreatin kinaz (CK) etkisiyle hemen kullanılabilecek bir yüksek enerjili fosfat sağlayarak ADP’den ATP oluşturur ve böylece kasılan kastan ATP’nin hızla eksilmesini önler.

33. Ağır aktivite patlamaları Laktat Kas Glikojeni Hafif aktivite veya dinlenme hali Yağ asitleri, keton cisimleri, kan glukozu Fosfokreatin Ağır aktivite patlamaları Kreatin Kas kasılması

34. Kreatinin idrarla atılım şeklidir. • Kreatinin, glomerüllerden süzülür; geri emilmez; tubuluslerden az miktarda sekrete edilir. • Kreatinin böbreklerden tamamen atıldığından glomerüler filtrasyon hızını ölçmek için kreatinin klirensi çok değerli bir ölçüdür. • Kreatinin klirensi, böbrekler tarafından kreatininden 1 dakikada temizlenen kan volümüdür; mL/dakika olarak kreatinin klirensi idrar ve serum kreatinin değerlerinden hesaplanır.

35. Plazma üre ve kreatinin konsantrasyonları genellikle birlikte ölçülür: Normal kreatinin düzeyi ile birlikte artmış BUN/kreatinin oranı (prerenal azotemi) • Dehidrasyon • Protein katabolizması artışı • Kas kitlesinde  • kortizol tedavisi • GIS kanamaları sonrası proteinlerin reabsorbsiyonu

36. Normal BUN/Kreatinin oranı ile birlikte yüksek kreatinin ve BUN düzeyleri (Tipik böbrek hastalıkları) • İleri düzey böbrek hastalıkları • Akut böbrek yetmezliği* *Akut böbrek yetmezliği böbrek fonksiyonlarında saatler veya birkaç gün içinde bozulmanın yol açtığı üre ve kreatinin gibi nitrojen artık ürünlerinin birikmesi olarak tanımlanır.

37. Amino asitler, Hepatositlerde protein sentezi için öncü moleküller olarak görev yaparlar. Plazma proteinlerinin çoğu karaciğerde sentezlenir. Amino asitler karaciğerden kana, oradan da diğer organlara geçerek doku proteinlerinin sentezinde rol alırlar. Bazı amino asitler karaciğer ve diğer dokularda nukleotidlerin, hormonların ve diğer azotlu bileşenlerin sentezinde öncü moleküllerdir. Karaciğer ve diğer dokularda protein sentezi için gerekli olmayan amino asitler deaminasyona giderler. Asetil CoA ve sitrik asit döngüsü ara ürünleri oluşturmak için yıkılırlar

38. Sitrik asit döngüsü ara ürünleri glukoneogenez yoluyla glukoz ve glikojene dönüşür • Asetil CoA, sitrik asit döngüsü üzerinden ATP eldesi için okside olur veya, • Depo için lipidlere dönüşebilir • Amino asitlerin yıkılmasından ortaya çıkan amonyak hepatositler tarafından üreye çevrilir  Uzun yemek arası periyotlarda kas proteinleri amino asitlere yıkılır. Bu amino asitler amino gruplarını transaminasyonla piruvata verirler ve alanin oluşur. Alanin karaciğere taşınır ve deamine olur. Piruvat hepatositlerde glukoneogenez ile kan glukozuna dönüşür. NH3 dışarıya atılmak üzere üreye dönüşür. Glukoz kan glikojen depolarını yeniden doldurur (GLUKOZ-ALANİN DÖNGÜSÜ)

39. Amino asitlerin karbon iskeletinin akıbeti • Amino asitlerden amino grubu transaminasyon veya deaminasyon olayları sonucunda ayrıldıktan sonra oluşan α-ketoasitler, amino asitlerin karbon iskeletidirler. • Pirüvat ve sitrik asit döngüsünün ara maddeleri glikoneogenez yolunda glukoza dönüşebilirler. • Karbon iskeleti pirüvat ve sitrik asit döngüsünün ara maddelerini oluşturan amino asitlere glikojenik amino asitler adı verilir.

40. Pirüvat ve sitrik asit döngüsünün ara maddeleri glikoneogenez yolunda glukoza dönüşebilirler. • Karbon iskeleti pirüvat ve sitrik asit döngüsünün ara maddelerini oluşturan amino asitlere glikojenik amino asitler adı verilir. • Asetoasetil KoA ve/veya asetil KoA üzerinden yağa dönüşebilen aminoasitlere ketojenik amino asitlerdir.

41. Kırmızı: ketojenik Mavi: glukojenik Amino asitlerin karbon iskeletinden, pirüvat, sitrik asit döngüsünün ara maddeleri veya asetil-KoA meydana gelir.