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中牧实业股份有限公司. China Animal Husbandry Industry Co.,Ltd. 黄霉素及饲料药物添加剂 在饲料配方中的应用技术. 刘向阳 博士. 药添作用实质 对肠道菌群的影响。选择性抑杀有害微生物、促进有益微生物生长。 可能成为证据的现象: 促生长剂对无菌动物无效、在环境恶劣情况下促生长明显、后期效果好于前期. 1 、耐药性 固有耐药性、 获得性耐药性 2 、 药物残留 - 通过饲料进入食物链,在食品、环境中造成残留。 3 、 药物安全 - 对药物长期使用的监察,药物毒副作用的验证。. 药物饲料添加剂使用规定
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中牧实业股份有限公司 China Animal Husbandry Industry Co.,Ltd. 黄霉素及饲料药物添加剂 在饲料配方中的应用技术 刘向阳 博士
药添作用实质 对肠道菌群的影响。选择性抑杀有害微生物、促进有益微生物生长。可能成为证据的现象:促生长剂对无菌动物无效、在环境恶劣情况下促生长明显、后期效果好于前期
1、耐药性 • 固有耐药性、获得性耐药性 • 2、药物残留 • -通过饲料进入食物链,在食品、环境中造成残留。 • 3、药物安全 • -对药物长期使用的监察,药物毒副作用的验证。
药物饲料添加剂使用规定 鉴于用药安全、残留及耐药性的问题,许多国家都对药 物的使用做出严格的规定,明确列出各自可用药的清单, 并对所用药的用量、使用期限、使用对象做出严格的规 定。 动物用药:一些国家如欧盟、美国、日本等国把动物用药分为 治疗用药和饲料添加药物。 例如:欧盟饲料中使用抗生素类促生长剂仅有: 黄霉素、盐霉素、莫能霉素、及卑霉素。 其中丹麦率先禁止药物在饲料中的应用。虽然报道取消饲料用药后 增加了治疗药的使用,饲料转化率降低及胴体蛋白降低,但减少抗生 素在饲料中的使用品种是确保人类健康的要求,是发展的趋势。
对于挑战的应对措施 • 加工工艺 • 开发更加安全、无毒副作用、无残留畜禽专用抗生素, • 避免交叉耐药性的产生。如黄霉素等。 • 开发环保绿色替代抗生素的产品如: • 中草药提取物 • 微生物活菌制剂 • 寡聚糖类 • 酶制剂类 • 有机酸类 • 其它。
添加剂附录(一) 1、【2001】20号文件共33种,其中17种抗球虫药 2、 与『1997』8号文件: 取消2种:氨丙啉、硝酸二甲硫胺 改为处方药2种:越霉素A、潮霉素B 新增8种:赛杜、的克珠利、复方硝基酚钠、氨苯砷酸、洛克沙砷、那西肽、阿维拉、诺必达 3、其中:喹乙醇仅在中国使用 氨苯砷酸、洛克沙砷已经很少国家使用 吉他霉素仅可在日本使用
1、抗球虫药物(产蛋期禁用;有休药期) 只用于鸡:二硝托胺 ;马杜霉素铵;尼卡巴嗪(高温禁用) ;尼卡巴嗪、乙氧酰胺苯甲酯 (高温禁用) ;甲基盐霉素、尼卡巴嗪 ;甲基盐霉素 ; 拉沙洛(产蛋期?);氢溴酸常山酮 (水禽禁用) ;海南霉素钠 ;赛杜霉素钠 可用于其他家禽:盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯;氯羟吡啶;盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉 可用于兔:盐酸氯苯胍;氯羟吡啶 可用于猪:盐霉素钠; 可用于牛:莫能菌素钠;盐霉素钠 畜禽均可用:地克珠利 2、水产:复方硝基酚钠(用于虾蟹,休药7天)
3、阳性菌: 黄霉素/杆菌肽锌 (牛鸡猪,休药0天,可用于产蛋期) ; 维吉尼亚(鸡猪,休药1天,产蛋期?) ; 那西肽(鸡,休药3天,可用于产蛋期?) ; 阿维拉(鸡猪,休药0天,可用于产蛋期) ; 恩拉霉素(鸡猪,休药7天,产蛋期禁用) ; 吉它霉素(鸡猪,休药7天,产蛋期禁用,防治呼吸系统疾病使用5-7天?)
4、阴性菌有效 硫酸粘杆菌素 (牛鸡猪,休药7天,产蛋期禁用) 5、广谱 土霉素钙 ( 10周龄内鸡、4月龄内猪,休药7天?,产蛋期禁用) 金霉素(10周龄内鸡、4月龄内猪,休药7天,产蛋期禁用) 喹乙醇(猪小于35kg,休药35天,家禽禁用) 有机砷:氨苯胂酸;洛克沙胂 (鸡猪,休药5天) 杆菌肽锌、硫酸粘杆菌素 (鸡, 4月龄内猪,休药7天,产蛋期禁用) 6、其他:牛至油(鸡猪,休药0天,可用于产蛋期) 注意:同类之间不能合用
附录(二)添加剂品种 1、磺胺喹恶啉﹑二甲氧嘧啶;磺胺氟吡嗪钠;复方磺胺嘧啶 2、越霉素A;潮霉素B;氯羟吡啶;氟苯咪唑;伊维菌素 3、地美硝唑;磷酸泰乐菌素;硫酸安普霉素;盐酸林可霉素;赛地卡霉素;呋喃苯烯酸钠;延胡索酸泰妙菌素;盐酸林可霉素﹑硫酸大观霉素;硫酸新霉素;磷酸替米考星;磷酸泰乐菌素﹑磺胺二甲嘧啶 4、甲砜霉素;诺氟沙星﹑盐酸小蘖碱;维生素C磷酸酯镁﹑盐酸环丙沙星;盐酸环丙沙星﹑盐酸小蘖碱素 ;恶喹酸 处方药,商品饲料不得添加
药物分类及应用 一、青霉素类:普鲁卡因青霉素 对链球菌、肺炎球菌、猪丹毒等G+菌、G-菌和螺旋体有强大 的抗菌力。 二、氨基酸糖苷类:对G-菌(大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆 菌、布氏杆菌、巴氏杆菌等)、G+(链球菌、葡萄球菌)有 效,对真菌、立克次体、病毒无效。 新霉素、壮观霉素。 越霉素A(广谱、特别对植物的病原性霉菌有特效) 潮霉素B(广谱、对猪蛔虫、结节虫,鸡蛔虫等寄生虫有效)
3、四环素类:对G+菌、部分G-菌、立克次体、螺旋体、3、四环素类:对G+菌、部分G-菌、立克次体、螺旋体、 大型病毒等都有效。土霉素、金霉素等。 4、大环内酯类:对G+菌、支原体有较强的作用,吉它 霉素、泰乐菌素、林肯霉素等。 5、多肽类:杆菌肽、维基尼亚霉素、恩拉霉素、抗敌素等 杆菌肽:主要对G+菌有效,对少数G-菌、螺旋体、放线 菌也有效。 维基尼亚霉素、恩拉霉素:主要对G+菌有效; 抗敌素:主要对G-菌有效。
6、磷酸化多糖类:主要对G+菌有效,黄霉素等 7、聚醚类:主要作用于球虫,有一定抗菌作用。 盐霉素、马杜霉素、莫能霉素等 8、合成类抗菌素:砷制剂、磺胺类、硝基呋喃类、喹乙醇等 9、其它
药物的配合使用: • 抗菌药物分为:繁殖期杀菌剂(1)和静止期杀菌剂(2); • 快效制菌剂(3)和慢效制菌剂(4)。 • 一般1和2、3和4合用有协同作用; • 3和4合用有相加作用; • 1和3合用有减弱和颉抗作用。 • 作用机理或方式相同的不宜合用。
致病性微生物 • 立克次体 • 衣原体 • 支原体 • 革兰氏阳性菌 • 革兰氏阴性菌 • 抗酸杆菌 • 钩端螺旋体 • 密螺旋体属 • 放线菌 • 真菌
抗G+药物添加剂 黄霉素、维吉尼亚霉素、阿维拉霉素、那西肽、杆菌肽 恩拉霉素; 抗G+及支原体 北里霉素、泰乐菌素、林可霉素、金霉素 抗G-药物添加剂 粘杆菌素、新霉素等
广谱抗生素: CTC、OTC、喹乙醇、砷制剂等; 驱虫类: 越霉素A、潮霉素B、芬苯哒唑、依维菌素等;
黄霉素 • 牧乐旺(Multimycin):中牧实业股份公司生产的黄霉素预混剂商品名 • 默诺霉素(Moenomycin):以该活性成分产生菌的首次 分离地Moenus冠名的通用科学名。 • 斑伯霉素(Bambermycin):美国通用名。 • 黄磷酯素(Flavophospholipol):欧共体/WHO通用名。 • 黄霉素(Flavophospholipol):中国通用名。 • Flavocorm:日本通用名。 • 富乐旺(Flavomycin):德国赫斯特公司注册商品名,中文 另一名称为福乐旺。
黄霉素概况 • 黄霉素(Flavophospholipol),是由Streptomyces bambergiensis (一组链霉菌)菌株发酵而成 • 一种动物专用抗生素类促生长添加剂 • 至少含有A、B1、B2、C等四种组分,其中组分A占50%以上 • 黄霉素在抗生素分类上属于「含磷糖酯类」
其他性质 • 分解温度:各组分复合物200℃;组分A为184-185℃(熔点) • 预混剂产品性状:为褐色粉末,有特殊味道 • 纯品溶于水、低级醇等极性溶剂;微溶于乙醚和乙酸乙酯; • 不溶于苯和氯仿;难溶于4碳以上醇。
黄霉素的生产工艺 斜面 接种 接种 摇瓶 种子培养 种子罐 发酵罐 喷雾干燥 制粒 含量测定 调配成品4%,8%
抗菌机制 1、细胞壁中双糖分子与黄霉素结构类似,糖基转移酶无法将其区分,不会形成正常的肽聚糖。因此主要抑制细菌胞壁的合成,对阳性病原菌高效。对少数阴性菌也有效,如布氏杆菌。 2、对大肠杆菌的肽聚糖生物合成(菌外试验),抑制胞壁合成效率:杆菌肽(100g/ml,抑制率20%;10g/ml,抑制率0%);黄霉素(1g/ml,抑制率100%;0.1g/ml,抑制率100%;0.01g/ml,抑制率39%)。 3、通过对大肠杆菌的肽聚糖生物合成(菌外试验)抑制效果试验得到,万古霉素、黄霉素、杆菌肽的IC50分别为1.1、0.03、0.7µg/ml(Barbosa M D et al., 2002)。
炭疽杆菌 0.001 大肠杆菌(肉鸡) 0.025 金黄色葡萄球菌 0.025 大肠杆菌(蛋鸡) 0.025 化脓链球菌 0.025 大肠杆菌(猪) 0.125 停乳链球菌 <0.03125 大肠杆菌(猪) 0.25 粪链球菌 <0.03125 大肠杆菌(猪) 32 肺炎链球菌 0.25 巴氏杆菌(鸭) 0.125 化脓棒状杆菌 2.0 巴氏杆菌(鸡) 2.0 李氏杆菌 0.0625 巴氏杆菌(蛋鸡) 0.0625 丹毒杆菌 <0.03125 沙门氏菌(猪) 4.0 肠杆菌 0.0625 沙门氏菌(鸡) 0.25 枯草杆菌 0.125 布氏杆菌 1.0 耐药金葡球菌 绿脓杆菌 64 耐链霉素 0.125 双歧杆菌 256 耐青、四环素 0.0625 乳酸杆菌 128 黄霉素抗菌谱概况(µg/ml)
其他特点 黄霉素抗菌作用针对性强,不伤害有益菌。 下表为最低抑菌浓度试验结果(微克/毫升): 药物(推荐用量) 乳酸杆菌 双歧杆菌 黄霉素(5-25) 128 256 杆菌肽(4-40) 16 16 速大肥(5-25) 0.25 0.25 金霉素(20-75) 32 32 土霉素(10-50) 0.125 0.125
牧乐旺有效成分保存率% 存放期 01040202 01040201 01040203 100% 100% 100% 10天 99% 100% 100% 90天 100% 97% 97% 120天 98% 102% 98% 160天 牧乐旺稳定性试验 条件:40℃恒温、75%恒湿下培养箱中原包装存放160天 方法:微生物检定法测定含量;HPLC法测定组分 结果:外观、含量、组分均未见变化
存放期 条件温度 温度(℃) 物料水分(%) 保存率 保存率 11.0 100% 4 100% 2.5年 调温前21℃ 20 92% 2.5年 2.5年 37 93% 93% 50 6月 24小时 80 90% 48小时 80 80% 24小时 100 80% 13.7 111% 调温后70℃ 压粒后84℃ 13.5 107% 95% 12.1 冷却后28℃ 黄霉素在预混料中稳定性 黄霉素在制粒条件下稳定性
安全性能(一) 按推荐剂量使用牧乐旺 对目标动物及使用人员无任何不良反应 • 牧乐旺对ICR小鼠的口服LD50为大于5000mg/kg.b.w • 牧乐旺对大鼠的口服LD50为大于5000mg/kg.b.w • 黄霉素对鸡口服LD50为8900mg/kg • 黄霉素以4×700mg/kg剂量饲喂怀孕母兔无致畸、致癌、致突变作用 • 黄霉素以4×466mg/kg剂量18周饲喂小鼠无三致、致癌、致突变作用 • 黄霉素以4×466mg/kg剂量二年饲喂大鼠无三致作用和繁殖毒性 • 黄霉素对使用人员安全 • 与其他药物无不良禁忌、对动物各个阶段均无毒副作用
安全性能(二) • 按推荐剂量使用牧乐旺 • 在动物产品中无残留,宰前无需停药 • 药代动力学表明:黄霉素为大分子物质,分子量在1400左右,因此在肠道实际不吸收,不会造成动物组织中的药物残留。 • 饲喂试验(猪鸡牛兔):以550mg/kg剂量饲喂,组织中未见黄霉素。 • 蛋鸡饲喂试验:以125mg/kg剂量饲喂,蛋清、蛋黄中未见黄霉素。 • 奶牛饲喂试验:以800mg/头剂量饲喂,六周后牛奶中未见黄霉素。 • 猪饲喂试验:以320mg/头剂量饲喂至出栏,血液中未见黄霉素。
安全性能(三) 按推荐剂量使用牧乐旺 微生物安全性能良好,与其他药物无交叉耐药性,并能有效抑制携带质粒的耐药性菌 1、黄霉素与其他作用于细胞壁的药物无交叉耐药性 2、减少沙门氏菌、产气夹膜梭菌排出量,降低对人类健康的威胁 3、减少耐药质粒携带菌排出,减缓细菌耐药性传播威胁
正常情况下,黄霉素不能渗透进阴性菌外膜,对其作用有限。但当某些阴性菌携带耐药质粒后,外膜通透性发生改变,黄霉素容易进入菌体细胞,因此对黄霉素敏感性增加。这与细菌细胞壁上具有纤毛或性伞毛前体蛋白有关(Watanabe et al., Proc. 7th Int. Congr. Chemother)。 体外试验证明:原本不敏感的阴性菌(包括沙门氏菌)一旦得到耐药质粒,对黄霉素的敏感性会增加,如黄霉素对普通大肠杆菌的MIC大于64mg/L,但对携带有质粒的大肠杆菌的MIC为0.125-5mg/L。这种敏感性变化在阳性菌也可发生,如青霉素结合蛋白(PBP)中的PBP2a发生变异后的肺炎链球菌对黄霉素敏感性增强(George B A,1982;Sokol A et al., 1973; T Watanabe et al., 7th Int. Congr. Chemother., abstr. A-8/11, 1971;Lebek G, 1971; Spring, W. G. 1975)。 通过抑制耐药质粒携带菌的生长繁殖,清除一些宿主体内细菌的耐药质粒,降低其扩散速度,从而恢复对药物的敏感性,有助于养殖场耐药性及疾病的有效控制。
安全性能(四) 按推荐剂量使用牧乐旺 肠道排出后不污染环境,不影响其他动植物生长 • 黄霉素直接经肠道在粪便中原形排出。 • 黄霉素在环境中不被植物吸收。 • 黄霉素不影响沼气的发酵产生 • 试验证明:粪便中黄霉素分子降解半衰期为21天,在粪泥混合物中降解更快;新鲜粪尿中10mg/kg黄霉素有氧降解完全要14周(在土壤混合物中需要2周)。 • 由于黄霉素能为环境中大量微生物分解,如果不是长期于4℃以下的环境,对环境威胁可以忽略(Galvachin&Katz,1994)。
用法用量 推荐剂量 饲喂对象 效价 每吨全价饲料中的添加量(克) mg/kg牧乐旺(4%) 牧乐旺(8%) 肉鸡 2-5 50-125 25-63 蛋鸡、蛋鸭 2-5 50-125 25-63 仔猪 5-20 125-500 63-250 生长肥育猪 2-5 50-125 25-63 肉牛 2-10 50-250 25-125 兔 2-4 50-100 25-50 鲤鱼、草鱼、鲫鱼 2-4 50-100 25-50 鳗鱼、虾 10-15 250-375 125-175
产品有关说明 药效保证:2年。 注意事项:无。 包装规格:20公斤多层纸塑袋装。 贮存方式:室温干燥环境下原包装中密封保存。
配伍性能 目前没有关于黄霉素与其他添加剂联合使用后出现不良反应的报道。 许多试验证明黄霉素可以与各种营养型添加剂、许多抗生素替代物(如甘露寡糖、低聚果糖、牛至油、酶制剂、酸化剂等)以及其他常用的促生长剂联合使用,饲喂效果良好,全面改善了生产性能,特别在饲养条件较差情况下综合经济效益更为明显。
美国饲料添加剂要览规定 鸡:黄霉素+氨丙啉+(依巴索)+(有机砷) 黄霉素+常山酮/莫能霉素/盐霉素/球痢灵 黄霉素+拉沙洛/盐霉素/球痢灵+有机砷 猪:黄霉素 牛:黄霉素 目前配伍性能试验主要研究 黄霉素+寡糖、微生态、酶、酸化剂 配伍注意:达到的目的、考虑档次
建议药物配物方案 1、肉鸡: 黄霉素+聚醚类+洛克沙砷 黄霉素+硫酸粘杆菌素+聚醚类 2、猪: 黄霉素+四环素类 黄霉素+硫酸粘杆菌素、阿维拉霉素、砷制剂等 3、肉牛: 黄霉素+莫能菌素 4、水产: 黄霉素
总 结 • 用途广泛:世界范围批准使用,适用于畜禽水产动物 • 针对性强:抑制有害菌,不损伤有益菌 • 高效安全:促生长效果好,具有广泛安全性能 • 减少耐药:有效抑制耐药质粒携带菌
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