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心源性卒中的二级预防：现在和未来

心源性卒中的二级预防：现在和未来. 复旦大学附属华山医院 神经内科 董强. 卒中是由于脑内局部血供阻断导致的神经功能障碍. 1. The stroke Association (UK, 2008), available at: http://www. stroke .org.uk/information/what_is_a_ stroke /index.html; 2. Foulkes et al. stroke 1988. 卒中的流行病学. 世界死亡率最高 的三大疾病： 脑血管疾病、 恶性肿瘤、心脏病 卒中的“四高”：

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心源性卒中的二级预防：现在和未来

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  1. 心源性卒中的二级预防：现在和未来 复旦大学附属华山医院 神经内科 董强

  2. 卒中是由于脑内局部血供阻断导致的神经功能障碍卒中是由于脑内局部血供阻断导致的神经功能障碍 1. The strokeAssociation (UK, 2008), available at: http://www.stroke.org.uk/information/what_is_a_stroke/index.html; 2. Foulkes et al. stroke 1988

  3. 卒中的流行病学 世界死亡率最高的三大疾病： 脑血管疾病、恶性肿瘤、心脏病 卒中的“四高”： 发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高 全球每年新增1500万卒中，其中500万死亡1 在美国，每年有80万卒中；卒中致死占所有死亡的1/182 中国卒中发病率约为120-180/10万，死亡率约为60-120/10万 1. WHO 2004 available at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf; 2. Lloyd-Jones et al. Circulation 2009; 3. NINDS 2008 available at http://www.ninds.nih.gov/disorders/卒中/poststrokerehab.htm#disabilities

  4. 卒中的分类及病因 缺血性卒中是最常见的卒中类型，心源性卒中占20%

  5. 心房纤颤是心源性卒中的最常见原因 房颤是卒中的重要危险因素，增加危险4-5倍1 房颤患者，心房内特别是左心耳部位的异常血流导致血液易凝集成块2,3 凝血块可能迁移到脑部而导致缺血性卒中2 约20% 的缺血性卒中是由于心源性因素引起的；其中，房颤是最常见的病因，占到15%4,5,6 房颤增加卒中患者的严重度、残疾及死亡风险7,8， 1年内死亡率约50%9,10 • Wolf et al. stroke 1991; • http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/af/af_signs.html; • Fuster et al. Circulation 2006; • Paciaroni et al. stroke 2007 • Singer DE et al. Chest 2008;33:546S–592S. • Go AS. Am J Geriatr Cardiol 2005;14:56–61. Hylek EM et al. N Engl J Med. 2003;349(11):1019-1026. Lamassa M et al. Stroke. 2001;32(2):392-398. Lin H-J. Stroke. 1996;27:1760-1764. Marini C et al. Stroke. 2005;36:1115-1119.

  6. 抗栓治疗预防非瓣膜性房颤患者卒中华法林疗效确切抗栓治疗预防非瓣膜性房颤患者卒中华法林疗效确切 Hart et al, Ann Intern Med 2007;146:857–867 RRR(95% CI) 研究，年 RRR(95% CI) 研究，年 剂量调整的华法林 vs 安慰剂组或对照组 AFASAK I，1989；1990 SPAF I,1991 BAATAF,1990 CAFA,1991 SPINAF,1992 支持华法林 支持安慰剂或对照组 EAFT,1993 全部研究(n=6) 全部抗血小板研究(n=6) 抗血小板治疗更优 安慰剂或对照组更优 RRR:相对风险下降 阿司匹林 vs 安慰剂：7个研究纳入3990名患者 ，卒中减少19%(CI, -1% to 35%)

  7. 2011 ACCF/AHA/HRS 指南推荐 抗栓治疗原则 无危险因素： ASA 81- 325mg 1个中危因素：ASA 81- 325mg 或 华法林 1个高危或>1个中危因素: 华法林 高危因素 ： 卒中、TIA或栓塞史，二尖瓣狭窄，人工瓣 中危因素： ≥75岁、高血压、心衰、LVEF≤35%、糖尿病 低危因素： 女性、65~74岁、冠心病、甲亢 新增推荐：对于不适合华法林抗凝的房颤患者（患者不愿意服用或医生评价患者不能安全持续服用），可考虑联用阿司匹林和氯吡格雷抗栓治疗，以降低包括卒中在内的严重血管事件 （IIb; B） J Am Coll Cardiol, 2011,57:223-42. Circulation 2006;114;e257-e354

  8. 存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 起效慢 华法林存在诸多临床使用局限性，使用不方便 治疗范围 20 缺血性卒中 15 颅内出血 Odds ratio 10 5 1 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 需要剂量调整和监测INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用 关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0 INR

  9. 华法林的作用机制 激活活性，结合于磷脂表面 加速凝血过程 蛋白S 蛋白C 作用特点： • 起效慢、停药后作用持续时间长 • 可能存在短暂高凝状态 • 增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平 2012 华法林抗凝治疗的中国专家共识

  10. 凝血因子Ⅸ前肽（ 1.5％ ） 因子Ⅸ S R 华发林的量效关系受遗传和环境因素影响 需要频繁剂量调整和监测INR 基因 保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶－磺胺二甲氧基嘧啶等 胺碘酮 肝功能异常 发热 甲亢等 P450 CYP2C9 肝脏 华法林 西咪替丁 奥美拉唑 胺碘酮 巴比土酸盐利福平 卡马西平 中草药 叶绿醌 抑制代谢清除 饮酒 促进代谢清除 2012 华法林抗凝治疗的中国专家共识

  11. 实际接受华法林治疗的房颤患者的比例 适合接受华法林治疗的房颤患者中，实际接受治疗的比例仅41%～65% ，余下的多被认为 “华法林不适合人群” 100 65 64 55 54 接受华法林治疗患者比例(%) 51 45 50 41 0 N=4053 Medicare4 N=17,272 N=116,9695 N=50,0716 Euro Heart Study7 N=2,706 ATRIA1N=11,082 NABOR2 N=945 ATRIA=Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation, NABOR=National Anticoagulation Benchmark and Outcomes Report • Go AS et al. Ann Intern Med. 1999;131:927-934. • Waldo AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1729-1736. • Hylek EM et al. Stroke. 2006;37:1075-1080. • Birman-Deych E et al. Stroke. 2006;37:1070-1074. • Walker AM, Bennett D. Heart Rhythm. 2008;5:1365-1372. • Williams CJ et al. American College of Cardiology 58th Annual Scientific Session; March 29-31, 2009; Orlando, FL. • Nieuwlaat R et al. Eur Heart J. 2006;27:3018-3026.

  12. 中国房颤患者抗凝药物使用率更低，不到10% 1999-2001年41家医院房颤住院患者回顾性研究——抗凝治疗情况 中国自然人群房颤流行病学研究 ——抗凝用药情况 • 房颤住院患者的抗凝治疗率为64.5% • 仅有6.6%的患者接受华法林治疗 • 曾使用过阿司匹林和华法林的房产患者分别为37.9%和1.7% • 使用华法林的6人中，监测INR的仅1人 Qi W-H, Int J Cardiol 2005;105:283–7. 周自强、胡大一、陈捷等。中华内科杂志。2004；43（7）：491-494

  13. 中国卒中合并AF抗栓治疗严重不足 ChinaQUEST 研究 62个中心 4782例卒中 10%合并AF 平均72岁 International Journal of Stroke 2011 Epub

  14. 寻找新的治疗途径 经证明的房颤 + 卒中的危险因素 是否适用于华法林？ 否 是 AVERROES:阿哌沙班 RELY: 达比加群 ROCKET:利伐沙班 ARISTOTLE: 阿哌沙班 ENGAGE: 依度沙班

  15. 房颤抗凝治疗新药的主要靶点 口服制剂 TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va 利伐沙班阿哌沙班 Edoxaban Betrixaban Xa II IIa Ximelagatran 达比加群 纤维蛋白原 纤维蛋白 Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

  16. 阿哌沙班：药理，药效和药代动力学特点 • 高度选择性因子Xa抑制剂：Ki=0.08 nM • 口服生物利用度：≈50%，可口服给药 • 吸收迅速(Tmax 3h—4h) • 半衰期：T1/2≈12 h，较短 • 多重排泄/分泌途径：25%经肾脏排泄 • 不需常规检测 • 非前体药，无活性代谢产物 • 在临床试验中无器官毒性，肝功能损害或QT延长 • 无食物相互作用 • 无CYP抑制或诱导作用 阿哌沙班 注：T1/2:消除的半衰期;K:解离常数抑制剂，较低的值表示较高的亲和力; CYP:细胞色素P450;LFT：肝功能检测；QTc：心电图示QT间期。 Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50:5339-5356. He K et al. Poster presented at: 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 2006; Orlando, FL. Poster 38-I. Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007; Geneva, Switzerland. Lassen MR et al. J ThrombHaem. 2007;5:2368-2375. EMEA Apixaban SPC.Jun.2011

  17. 影响阿哌沙班暴露的内源和外源因素 对阿哌沙班的药代动力学影响可能性较小，无须调整剂量 肾功能严重损害 体重(>120 kg) 体重(<50 kg) 轻度肝功能损害 性别(女性) 年龄(>65) 食物 阿司匹林(325 mg,qd) 氯吡格雷(75 mg,qd) 法莫替丁 酮康唑* 甲氧萘丙酸 地尔硫卓 利福平# 阿替洛尔 依诺肝素 * 减半剂量使用，避免在合并以下三种情况的两种情况的病人下联合使用：年龄>80岁, 体重小于60kg，血肌酐>1.5mg/dl #避免联合使用 FDA Apixaban label .2013.1 AUC(0-INF)比值检测/对照组

  18. 新型抗凝药的监测 • 阿哌沙班的监测 • 由于内源性或外源性因素对阿哌沙班的药代动力学影响较小（2倍以内），因此体内暴露的变异性预期较低 • 已完成临床研究表明，未进行监测阿哌沙班相对于依诺肝素、华法林、阿司匹林有很好的风险受益特性 • 预期正在进行的研究将继续支持阿哌沙班的无须常规监测的特性

  19. 阿哌沙班试验项目 确诊的房颤+卒中危险因素 适合维生素K 拮抗剂？ 是 否 ARISTOTLE试验 (n=18,201) AVERROES试验 (n=5,599)

  20. AVERROES：卒中或体循环栓塞阿哌沙班效果显著优于阿司匹林AVERROES：卒中或体循环栓塞阿哌沙班效果显著优于阿司匹林 0.06 HR 0.45 95% CI，0.32-0.62 P<0.001 阿司匹林 0.04 55% RRR 累积风险 0.02 阿哌沙班 0.0 月 Connolly SJ,et al. N Engl J Med.2011;364:806-817

  21. AVERROES:大出血与阿司匹林相当 HR 1.13 95% CI,0.74-1.75 P=0.57 阿哌沙班 阿司匹林 积累风险 月份 Connolly SJ,et al. N Engl J Med.2011;364:806-817

  22. AVERROES 永久停药率：阿哌沙班明显低于阿司匹林 0.30 RR= 0.88 95%CI= 0.78-1.00 P=.03 0.25 阿司匹林 0.20 0.15 阿哌沙班 累积发生率 0.10 0.05 0.0 0 3 6 9 18 21 12 月 暴露的病例数 2791 2567 2325 1906 1365 534 266 阿司匹林 阿哌沙班 2809 2624 2356 1909 1328 521 299 AVERROES=阿哌沙班与阿司匹林（ASA）在预防卒中方面的对比研究 Connolly S et al. Presented at ESC Congress 2010, Stockholm, SE. Connolly SJ,et al. N Engl J Med. 2011;364(9):806-17.

  23. AVERROES亚组分析：对于有卒中或TIA病史患者，阿哌沙班较阿司匹林卒中或体循环栓塞事件风险下降71%AVERROES亚组分析：对于有卒中或TIA病史患者，阿哌沙班较阿司匹林卒中或体循环栓塞事件风险下降71% 0.12 阿司匹林 0.10 阿哌沙班 71% HR 0.29（95%CI 0.15-0.60） 0.08 累积事件风险 0.06 0.04 0.02 0 人数 0 3 6 9 12 15 18 时间（月） 374 360 331 281 186 126 73 阿司匹林 阿哌沙班 390 378 345 284 186 117 67 Lawrence J, et al. ancet Neurol. 2012 Mar;11(3):225-31.

  24. AVERROES亚组分析：对于有卒中或TIA病史的患者，阿哌沙班与阿司匹林大出血发生率相似AVERROES亚组分析：对于有卒中或TIA病史的患者，阿哌沙班与阿司匹林大出血发生率相似 0.06 阿司匹林 0.05 阿哌沙班 0.04 HR 1.28（95%CI 0.58-2.82） 0.03 累积事件风险 0.02 0.01 0 人数 0 3 6 9 12 15 18 时间（月） 374 369 341 288 191 130 74 阿司匹林 阿哌沙班 390 377 344 281 184 116 69 Lawrence J, et al. ancet Neurol. 2012 Mar;11(3):225-31.

  25. 抗血小板试验小结 AF+卒中的危险因素 Connolly SJ,et al. N Engl J Med.2009;360:2066-2078 Hart RG, Ann Intern Med.2007;146:857-867 Hart RG, Ann Intern Med.2007;147:590-2 Connolly SJ,et al. N Engl J Med.2011;364:806-817

  26. AVERROES研究小结 • 目前为止，阿司匹林依然是唯一可以替代华法林预防房颤患者卒中的药物，但是效果适中 • 阿司匹林联合氯吡格雷比单用阿司匹林效果更优， 但是会出现更多的出血，并且疗效依然不如华法林 • 相比阿司匹林，阿哌沙班对不适合维生素K拮抗剂的患者，可减少超过50％的卒中发病率，且大出血率无明显增加，尤其对于有卒中或TIA病史患者（二级预防），阿哌沙班较阿司匹林的绝对获益可能更大，同时显示出相似的安全性及更优的耐受性

  27. ARISTOTLE研究设计 合并至少一项卒中危险因素的房颤患者 • 卒中的风险因素 • 年龄≥75岁 • 有卒中，TIA(短暂脑缺血发作)或SE(体循环栓塞)的病史 • HF(心衰)或LVEF(左心室射血分数)≤40% • 糖尿病 • 高血压 随机，双盲，双模拟(n=18,201) • 主要排除标准 • 机械心脏瓣膜 • 严重肾功能不全 • 需要联合应用阿司匹林和噻吩吡啶 阿哌沙班5mg,口服，每日2次(特殊患者2.5mg,每次，每日2次) 华法林(INR控制在2-3) 按INR测定值调整华法林/华法林安慰剂剂量 主要终点：卒中或体循环栓塞 分层序贯检验：先检验主要终点的非劣效性，然后检验主要终点、大出血、死亡等优效性 研究主要目的：确定阿哌沙班减少卒中(缺血性或出血性) 或体循环栓塞的疗效非劣效于华法林 Granger CB, et al.NEngl J Med.2011(11);365:981-92.

  28. ARISTOTLE研究主要终点：卒中和体循环栓塞风险阿哌沙班相对于华法林降低21%ARISTOTLE研究主要终点：卒中和体循环栓塞风险阿哌沙班相对于华法林降低21% P (非劣效)<0.001 21% RRR 阿哌沙班212 事件, 1.27% 年 华法林265 事件, 1.60% 年 HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (优效)=0.011 No. at Risk 阿哌沙班9120 8726 8440 6051 3464 1754 华法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768 Granger CB, et al.NEngl J Med.2011(11);365:981-92.

  29. ARISTOTLE研究疗效终点：全因死亡风险阿哌沙班相对于华法林降低11%ARISTOTLE研究疗效终点：全因死亡风险阿哌沙班相对于华法林降低11% * Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error Granger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.

  30. ARISTOTLE研究：大出血风险阿哌沙班相对于华法林降低31%ARISTOTLE研究：大出血风险阿哌沙班相对于华法林降低31% 31% RRR 阿哌沙班327 例, 2.13% per year 华法林 462 例, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001 No. at Risk 阿哌沙班9088 8103 7564 5365 3048 1515 华法林 9052 7910 7335 5196 2956 1491 Granger CB, et al.NEngl J Med.2011(11);365:981-92.

  31. ARISTOTLE:无论有否卒中或TIA病史，阿哌沙班预防ARISTOTLE:无论有否卒中或TIA病史，阿哌沙班预防 卒中或体循环栓塞的效果均优于华法林 华法林/既往卒中 阿哌沙班/既往卒中 卒中或体循环栓塞事件发生率 华法林/无既往卒中 阿哌沙班/无既往卒中 时间(月) Easton JD et al.Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):503-11.

  32. ARISTOTLE:无论有否卒中或TIA病史，阿哌沙班 出血事件发生率比华法林更少 风险比 既往卒中或短暂脑缺血 无既往卒中或短暂脑缺血 Easton JD et al.Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):503-11.

  33. ARISTOTLE卒中史亚组分析结论 • 在房颤伴既往卒中或短暂脑缺血发作的患者中，阿哌沙班治疗与华法林相比，可以： • 减少24%的卒中和体循环栓塞 • 减少27%的大出血 • 减少63%的颅内出血 • 减少11%的死亡 Easton JD et al.Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):503-11.

  34. ARISTOTLE小结 • ARISTOTLE试验证实，在高危房颤患者中，阿哌沙班预防血栓栓塞的疗效优于华法林 • 相对于华法林，单一剂量阿哌沙班既可减少房颤患者主要终点事件又可减少大出血和死亡 • 房颤合并既往卒中或短暂性脑缺血发作的患者（二级预防）亚组分析结果与从ARISTOTLE研究总体人群中得出的结论一致。

  35. 房颤 是 瓣膜性房颤a 否，即非瓣膜性房颤 是 <65岁及孤立性房颤(包括女性) 否 评价卒中风险 (CHA2DS2-VASc评分) 0 1 ≥2 口服抗凝药治疗 评价出血风险(HAS-BLED 评分) 考虑患者期望和偏好 VKA 不进行 抗血栓治疗 NOAC 2012ESC房颤管理指南更新 • 该指南强烈建议在临床实践中应重点辨认“真正低危”患者(即不需要任何抗栓治疗的患者)，而不是重点筛选“高危患者” • 新型口服抗凝药与维生素K拮抗剂比较，可提供更好的疗效、安全性和方便性。因此，当推荐口服抗凝药时，对于大部分的房颤患者，应优先考虑新型口服抗凝药达比加群、利伐沙班或阿哌沙班治疗而不是维生素K拮抗剂（INR 2-3）治疗 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253.

  36. 2012加拿大心血管学会房颤指南对NOAC的评价 • 当需要OAC治疗时，相比华法林，患者应该优选应用达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班（高质量证据），因为： • 预防卒中风险效果方面，达比加群酯和阿哌沙班疗效显著优于华法林，利伐沙班与华法林相似； • 大出血风险方面，达比加群酯和利伐沙班不多于华法林，而阿哌沙班少于华法林。 • 上述三种新型口服抗凝药相对华法林更方便使用、且颅内出血更低 Skanes AC, Can J Cardiol. 2012 Mar-Apr;28(2):125-36. 

  37. 2012AHA/ASA 房颤卒中预防抗凝共识 Stroke. published online August 2, 2012;

  38. 总结 • 与华法林相比，新型口服抗凝药达比加群、利伐沙班、阿哌沙班均具有更多优势，例如用药的方便性、预防卒中的疗效至少与华法林相当、更少的颅内出血等 • ARISTOTLE研究发现，与华法林相比，单一剂量的阿哌沙班在预防卒中及体循环栓塞的疗效更优，且出血风险更低，并降低死亡率。此外AVERROES研究发现阿哌沙班预防卒中疗效优于阿司匹林，出血风险相当 • 新型口服抗凝药的出现为改善房颤患者管理提供了可能，为房颤原因导致的卒中一级及二级预防提供了新的希望

  39. Thank You

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