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优化降压治疗方案的评价

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优化降压治疗方案的评价. 袁 洪 湖南省高血压研究中心 中南大学湘雅三医院. 优化方案. 干预多种机制. 个体遗传差异. 为什么要联合治疗?. 添加 / 补充药理作用. 改善依从性. 降低剂量 减少副作用. 优化方案 策略. Wald & Law 发表在 2003年 BMJ 上的文章题目, 提出 减少心血管疾病80%以上的策略 : 将6种药物合成1粒药. 他汀类 噻嗪类 β 受体阻断剂 ACE-I. 阿司匹林 (75 mg). 叶酸 (0.8 mg). ( 每种药物一半剂量 ). 我国中药治疗的历史与 策略.

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slide1

优化降压治疗方案的评价

袁 洪

湖南省高血压研究中心

中南大学湘雅三医院

slide2

优化方案

干预多种机制

个体遗传差异

为什么要联合治疗?

添加/补充药理作用

改善依从性

降低剂量

减少副作用

slide3

优化方案策略

  • Wald & Law发表在 2003年BMJ上的文章题目, 提出减少心血管疾病80%以上的策略:将6种药物合成1粒药

他汀类

噻嗪类

β受体阻断剂

ACE-I

阿司匹林(75 mg)

叶酸(0.8 mg)

(每种药物一半剂量)

slide4

我国中药治疗的历史与策略

  • 《神农本草经》配伍理论“性味”配伍、“七情合和” 及“君臣佐使”
  • 从药物的本身特性评价中药的相互作用:“药有单行者,有相须者,有相使者,有相畏者,有相反者,有相恶者,有相杀者,凡此七情,合而视之
slide5

我国中药治疗的历史与策略

从所患疾病治疗的整体观评价中药的相互作用

  • 君药 主病或主证,
  • 臣药辅助加强治疗主病或主证作用的药物
  • 佐药辅助君臣药治疗作用,或治疗次要症状,或消除 (减轻)君、臣药的毒性
  • 使药 调和作用

治疗方案采用复方,而不是药物的简单堆积

slide6

优化方案

同一种药物双倍剂量

(从标准剂量到双倍剂量)

添加另一种药物

(平均标准剂量)

1.16

(0.93-1.39)

1.4

1.00

(0.76-1.24)

1.04

(0.88-1.20)

1.01

(0.90-1.12)

0.89

(0.69-1.09)

1.2

1.0

0.8

收缩压额外下降的实际观察值与期望值的比率

0.6

0.37

(0.29-0.45)

0.23

(0.12-0.34)

0.19

(0.08-0.30)

0.4

0.2

(0.14-0.28)

0.22

(0.19-0.25)

0.2

0

CCB

噻嗪利尿剂

β-受体阻滞剂

全部分类

ACEi

联合降压治疗与单药治疗疗效对比

42项研究荟萃分析Wald DS, et al. Am J Med. 2009;122:290-300.

slide8

优化方案

固定复方制剂是否为新的治疗药物?

剂量差异:

治疗剂量组成的复方——单药治疗效果不满意

组方种类差异----适应症调整

slide9

低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂

固定复方最重要点:低于最低有效剂量组成的复方

  • 降低剂量依赖性不良反应
  • 作为新的初始用药
slide10
固定复方制剂推荐
  • 其优点是方便,提高病人的依从性
  • 我国早年研制基本为低剂量复方,以利血平、肼苯达嗪、双氢氯噻嗪为主要成分,因价格低廉而广泛使用
  • 近年来复方的方案基础——人群、适应症
  • 低剂量固定复方制剂:降压的协同作用,剂量依赖性不良反应最小化
slide13
常用心血管药物相互作用表

中南大学湘雅三医院

湖南省高血压研究中心

监制

中南大学出版社出版发行

slide14

CCB 可以和不同种类降压药联合用药

ESC/ESH 2007

ESC/ESH 2003

已被证实有效的降压组合

CCB + ACEI / ARB

CCB + β阻滞剂

CCB + 利尿剂

利尿剂 + ACEI / ARB

噻嗪类利尿剂

ARB

β-阻滞剂

α-阻滞剂

钙拮抗剂

ACEI

Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187.

slide15

第三代: 自身长效

1.长血浆 半衰期 2.长组织/膜 半衰期

氨氯地平 拉西地平

钙通道阻滞剂的联合应用的差异

第一代: 传统的 (多次给药)

维拉帕米、地尔硫卓

硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平

第二代: 改良释放 (每日一次/两次)

维拉帕米SR、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER

尼尔硫卓CD、伊拉地平 CR

Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97

acei ccb acie
ACEI和CCB联合治疗与ACIE联合利尿剂降压疗效比较ACEI和CCB联合治疗与ACIE联合利尿剂降压疗效比较

ACEI和CCB联合治疗高血压的降压疗效与ACIE联合利尿剂治疗疗效大致相当,但前者在减慢肾损害进程上优于后者

Bakris GL , et al. Lancet, 2010

slide17
氨氯地平联合缬沙坦较氨氯地平联合阿替洛尔更能有效地降低收缩压和脉压。氨氯地平联合缬沙坦较氨氯地平联合阿替洛尔更能有效地降低收缩压和脉压。

Boutouyrie P, et al. Hypertension. 2010

slide18
影响药物相互作用结果的因素

药物使用

病人因素

剂量

持续时间

使用次数

使用频率

用药途径

剂型

遗传

疾病

饮食/营养

环境

吸烟

饮酒

药物

相互作用

的临床结果

高度可变性

slide19
药物相互反应失误

A+B

开具处方者的知识

计算机监测

药剂师的知识

患者风险因素

药物使用

患者教育

监控

防御

不良药物反应

潜在失败

slide21

为什么喝同样量的酒有的易醉,有的不醉?

乙醇脱氢酶

乙醛脱氢酶

酒精(乙醇) 乙醛 水

乙醛脱氢酶基因正常

体(血)内

酒精变水

体(血)内

酒精不能变水

乙醛脱氢酶基因突变

slide22

5’

3’

C

A

G

C

G

C

A

A

C

T

个体化药物治疗生物学基础: 单核苷酸多态性(SNP)

---- 占人类遗传变异的 90%

细胞

细胞核

...C C A T T G A C...

  • 发生频率超过1%
  • 最常见的遗传变异
  • 1 SNP/300-600bp
  • 5 SNPs/基因

…G G T A A C T G...

染色体

...C C G T T G A C...

…G G C A A C T G...

基因

10

第430bp

T

DNA分子

CYP2C9 基因

染色体

CYP2C9*1

CYP2C9*2

碱基

A 腺嘌呤

T 胸嘧啶

G 鸟嘌呤

C 胞嘧啶

  • 9个外显子
  • 全长55kb
  • 编码490个氨基酸

10q24.2

正常酶活性

低酶活性

SNP为第三代遗传标志,人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等都可能与SNP有关

slide23

单核苷酸多态性形成三种基因型和功能

...C C A T T G A C...

…G G T A A C T G...

0个突变→高功能

...C C A T T G A C...

…G G T A A C T G...

...C C A T T G A C...

…G G T A A C T G...

1个突变→中功能

...C C G T T G A C...

…G G C A A C T G...

...C C G T T G A C...

…G G C A A C T G...

2个突变→低功能

...C C G T T G A C...

…G G C A A C T G...

slide24

两种医学模式

当今药物治疗模式:“反复探索”医学

观察

诊断

治疗

安全有效

毒性

无效

调整用药

未来治疗模式:“量体裁衣”医学

治疗

观察

诊断

安全有效

基因检测

slide25
个体化医学概念的演进

古时

现时

新时期

根据经验

“看来是…, 但详细检查后才能给你开药”

“这是我的基因序列…”

slide26

《医疗机构临床检验项目目录》

——2007年国家卫生部发布

slide27
药物基因组学与个体化治疗的里程碑事件

2007年,FDA批准了第一种遗传分子检测,该检测根据CYP2C9和VKORC1基因多态性预测抗凝药华法林的敏感性。

70 fda
70余种药物经美国FDA批准贴上了遗传标签,用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用70余种药物经美国FDA批准贴上了遗传标签,用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用

表. 美国FDA已批准药物标签的有效基因组生物标志物信息表(节选)

注:1.必须检查;2.推荐检查,针对风险人群检查;3.供参考

slide30
药物基因组学的临床转化与实践
  • 第一阶段:基因型预测起始剂量
  • 第二阶段:综合数学模型预测起始剂量

VKORC1基因多态性-1639/3673 G>A(-28%等位基因),体表面积(+11%每0.25平方米),CYP2C9*3 (-33%等位基因),CYP2C9*2 (-19%等位基因),年龄(-7%每十年),目标国际标准化比率(+11%每0.5个单位增长量),胺碘酮的使用(-22%),吸烟(+10%),种族(-9%),当前血栓形成(+7%)。

slide31
药物基因组学的临床转化与实践

综合数学模型用于华法林的剂量分析

  • 第三阶段:改进后的综合数学模型预测起始剂量

http://www.WarfarinDosing.org

slide32

理想抗高血压药物的条件

  • 科学的理论基础及选择性的作用机理
  • 简单的药代动力学
  • 持续的降压效果
  • 突出的安全性和耐受性
  • 优于目前其他降压药物治疗
  • 易于特殊人群的使用
  • 降压外的其他有利作用
slide33
高血压个体化用药优化方案

根据指南对适应症选择降压药物

基因筛查排除疗效和不良反应方面不适个体

根据患者适应证选择联合用药方案

联合用药有无不良药物相互作用

根据多因素预测个体药物反应

优化的药物降压治疗方案