Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость

1. Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации. Гостиница Братислава Ул. Малышко, 1 Киев, Украина 25 - 27 июня 2007

2. Фармразработка Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS) Докладчик: Марк Линденберг Отдел аналитических разработок (PTDF-A) F. Hoffmann-La Roche Ltd. Базель, Швейцария Имейл: marc.lindenberg@roche.com

3. Что означает система биофармклассификации (СБК)? • Система биофармацевтической классификации

4. Критерии высокой степени растворимости по FDA • Наибольшая единичная доза, разделенная на растворимость соединения в диапазоне pH от 1 до 7.5 при 37°C • <250 мл высокая степень растворимости • 250 мл: Объем жидкости в верхнем желудочно-кишечном тракте при назначении препарата натощак • Методика выбора: метод встряхивания наполненной колбы • Прочие методы также применимы, если можно продемонстрировать результаты, одинаковые с теми, которые получаются после метода встряхивания полной колбы

5. Критерии высокой степени проницаемости по FDA • Проницаемость > 90% высокая степень проницаемости • Измеряется на людях, животных или подходящих клеточных линиях (клетки Caco II) • Определение на уровне клеток Caco II применимо только к субстанциям, которые характеризуются пассивным впитыванием • Требуется обучающий набор для валидации клеточных экспериментов

6. Биовейвер - FDA • Утверждение изменений при масштабировании и пострегистрационных изменениях (SUPAC)впрепарате генерике только на основе анализов «in vitro» • Для этого требуется: • Соединение класса I • Растворять до >85% на протяжение 30 минут в среде, которая воспроизводит физиологические характеристики pH (pH 1.2 – 6.8) @ 50 вращений в минуту лопастным методом или @ 100 вращений в минуту корзиночным методом • Без добавления лецитина, желчных солей или энзимов

7. Система биофармклассификации «СБК» – Классификация ВОЗ • Отличия от требований FDA: • Определение растворимости при pH 1.2 – 6.8 • Проницаемость > 85 % приводит к классификации с высокой степенью проницаемости • Биовейвер: соединения класса III подпадают под биовейвер, если они растворяются на протяжение 15 минут в буферной среде pH 1.2 –6.8 (75 вращений в минуту) • Биовейвер: Кислоты класса II с коэффициентом растворяемость : растворимость D:S < 250 мл в среде при pH 6.8 и > 85 % при растворении на протяжение 30 минут при pH 6.8 (75 оборотов в минуту)

8. Перечень основных лекарственных средств (EML) ВОЗ • Минимальные потребности в медикаментах для элементарного функционирования системы здоровья (основной список) • Дополнительный список содержит лекарственные средства, которые требуют специализированного оборудования (например для мониторинга) или узкоспециализированного обучения • Отбор происходит по критериям уместности, безопасности и рентабельности • Последнюю версию можно сгрузить с : • http://www.who.int/medicines/publications/EssMedList15.pdf

9. Методы • Поиск подходящей библиографии о растворимости и проницаемости • Недостающая или отсутствующая информация о растворимости дополнялась экспериментальным путем

10. Определение растворения: Источники • Литература: Martindale, Merck Index, Florey`s Analytical Drug Profiles,… • Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например на водной основе, растворимость…) • Эксперименты: Метод встряхивания полной колбы

11. Определение растворения: Эксперименты • Чрезмерное количество вещества взвешивается в сосуде (ожидания растворимости в 2-3 раза) • Добавляется точное количество буферной среды • Необходимо поставить на орбитальный встряхиватель и задать определенное время при 37°C • Измерить концентрацию на конкретных временных отрезках • Обеспечить отсутствие распада либо его выявление с помощью аналитического метода

12. Определение растворения: Проблемы с данными в литературе • Анализы на растворимость проводятся только в воде • Анализы на растворимость проводятся только при комнатной температуре • Анализируется только одно значение pH • Оставалось ли значение pH неизменным на протяжение всего эксперимента? • Измерения значений pH производились в буферной среде или только корректировались добавлением кислоты или основы?

13. Определение растворимости: Схема последовательности Коэффициент растворимость : растворяемость D:S выше250 мл при любом значении pH (1-7.5) на основе литературных данных? да „Низкая“ степень растворимости Зависимость от коэффициента растворимость : растворяемость D:Sи значения pKa предполагается «высокая» степень растворимости нет Определение растворимости экспериментальным путем Потенциально «высокая» степень растворимости Коэффициент растворимость : растворяемость D:S < 250 ml в pH 1–7.5 при 37 °C -> „высокая“ растворимость Растворимость воспринимается неясной

14. Определение проницаемости: Источники • Литература: Martindale (Мартиндейл), Merck Index (Индекс Мерка), Florey`s Analytical Drug Profiles (Аналитические характеристики лекарственных средств по Флоури),… • Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например проницаемость, биодоступность…)

15. Установление данных о проницаемости из литературы • Всегда отдавалось предпочтение данным о проницаемости на людях • Информация о клетках Caco II использовалась лишь как дополнительное подтверждение • Использовались только данные о животных, если не удавалось найти больше никакой информации • Данные, воспроизведенные компьютером, (препятствие clogP...) не использовались, поскольку FDA теперь не принимает эти данные для решений по биовейверу

16. Данные проницаемости на людях • Исследования биодоступности • Извлечение мочи • Радиоактивно отмеченные вещества • Перфузионные исследования на людях

17. Данные проницаемости на людях • Исследования биодоступности демонстрируют абсолютную биодоступность > 90% • Извлечение мочи из соединения и продуктов обмена > 90 % • Перфузионные исследования на людях как раз и обеспечили данные проницаемости • Благодаря полученной информации удалось создать надежную классификацию

18. Данные проницаемости на людях - проблемы • Биодоступность ниже 90 % • Возможные причины: • Распад в желудочно-кишечном тракте • Первый проходной эффект • Биодоступность, ограниченная растворимостью • Низкая всасываемость

19. Данные проницаемости на людях - проблемы • Извлечение мочи ниже 90 % • Возможные причины: • Желчные выделения • Биодоступность, ограниченная растворимостью • Низкая впитываемость • Не хватает сравнения i.v.(in vitro или in vivo) либо не хватает оценки продуктов обмена

20. Пример надежной классификации III Класс Проницаемость Растворимость по BCS Минимальная растворимость при pH 1-8: 6 мг /мл при 37°C Растворимость: растворяемость D:S < 34 мл “Низкая” проницаемость в перфузионных исследованиях на людях абсолютная биодоступность 61% (перорально в отличие от ivin vitro) Параклеточный транспорт Циметидин (200 мг)

21. Пример ненадежной классификации Класс IV Растворимость Проницаемость по BCS Минимальная растворимость при pH 1-8: 0.8 мг/мл при 37°C Растворимость: растворяемость D:S > 312 мл абсолютная биодоступность 25% (перорально в отличие от in vitro) Исследования биодоступности проводились на лошадях (!) Ацетазоламид (250 мг)

22. Результаты – Классификация согласно требований FDA • Из 130 перорально доступных лекарственных средств в списке основных лекарственных средств EML (апрель 2002 года): • 64 подпадают под надежную классификацию • 25 подпадают под временную классификацию • 41 нельзя не классифицировать без неоднозначности, однако их можно сузить в два класса

23. Результаты – Классификация согласно требованийFDA • 38 % можно классифицировать как класс I и поэтому они являются потенциальными биовейверами • 75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость

24. Результаты – Классификация согласно требованийВОЗ • Аллопуринол, аскорбиновая кислота, прометазин среди прочих переносятся из класса III в класс I (всего 6 субстанций) • 75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость и являются потенциальными биовейверами • Слабые кислоты класса II также являются потенциальными биовейверами

25. Потенциальный биовейвер согласно критериев ВОЗ II Класс Растворимость Проницаемость по BCS pH 1.2: 0.04 мг/мл pH 5.5: 0.09 мг/мл pH 6.8: 2.47 мг/мл Растворимость:растворяемость D/SpH 6.8: 162 мл Биодоступность 100% “Высокая” проницаемость в клетках Caco II Ибупрофен (400 мг)

26. Решение по биовейверу • Дополнительные параметры для выбора соединений в качестве биовейверов не содержатся в списке: • Вспомогательные вещества, которые используются в рецептуре (поверхностно-активные вещества...) • Взаимодействие вспомогательных веществ внутри соединения • Терапевтический индекс • Терапевтические показания • Оценка рисков

27. Монография по биовейверу ВОЗ – Гидрохлорид этамбутола Растворимость > 700мг/мл Коэффициент D/S < 0.7 мл 400 мг • “Очень быстро • растворяется” • 400 мг чистое вещество • 9мг III Класс Растворимость Проницаемость по BCS • 60-80% выделения мочи спустя 144 часа • 12-19% извлечения в кале • Впитывание пропорционально дозе 4-50 мг/кг Биовейвер С конкретными показаниями для наблюдением за зрением • Показания: долгосрочное лечение туберкулеза • Токсичность: на глаза • Наблюдение за зрением Растворяемость Риски

28. Решение по биовейверу • Подробные монографии по биовейверу можно получить для различных субстанций изМФФ • В монографиях содержатся сведения о растворимости, проницаемости, взаимодействии пищи и вспомогательных веществ, а также фармакокинетического поведения среди прочего • Содержатся советы как построить интересные и значимые анализы растворимости • Публикуются в журнале фармацевтических наук • Или можно зайти по ссылке: http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?page=pharmacy_sciences&pharmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs

29. Ссылки • Линденберг и ученики „Классификация лекарственных средств перорального применения в образцовом списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения согласно системе биофармклассификации. EJPB; сентябрь 2004 год; 58(2):265-78