Λειτουργική Ανατομία των Βασικών Γαγγλίων

1. Λειτουργική Ανατομία των Βασικών Γαγγλίων Παντελής Στάθης, Νευρολόγος Ιατρείο Κινητικών Διαταραχών, Νευρολογική Κλινική, Σισμανόγλειο Νοσοκομείο

2. Οι στόχοι της παρουσίασης Να δοθούν στοιχεία για την τοπογραφία, την δομήκαι την πιθανή συνδεσμολογία (οργάνωση) των βασικών γαγγλίων Να προσεγγιστούν θέματα αναφερόμενα σε μοντέλα των φυσιολογικών (λειτουργικών) χαρακτηριστικών των κυκλωμάτων αυτών και τον ρόλο της ντοπαμίνης. Να συζητηθούν χαρακτηριστικά της παθοφυσιολογίας τους στην περίπτωση της νόσου του Πάρκινσον και πιθανές αναντιστοιχίες πρόσφατων δεδομένων με τα υπάρχοντα μοντέλα Να αναφερθούν τρέχουσες απόψεις και πιθανά πιο ολοκληρωμένα μοντέλα.

3. Προσδιορίζοντας τα βασικά γάγγλια... • Μακροσκοπική ανατομία • Συνδεσμολογία-Λειτουργικές περιοχές • Μορφολογικά χαρακτηριστικά πληθυσμών νευρώνων • Ντοπαμινεργική επίδραση

4. Βασικά Γάγγλια-Ανατομία Ι • Ραβδωτό σώμα (striatum), τελεγκέφαλος • Κερκοφόρος (Caudate), καμπυλότητα τελεγκεφαλικού κυστιδίου • Κέλυφος (Putamen) • Αμυγδαλή (amygdala) • Επικληνής πυρήν του διαφράγματος-κοιλιακό ραβδωτό (n. accumbens)

5. Βασικά Γάγγλια-Ανατομία ΙΙ • Ωχρά σφαίρα (Globus Pallidus)Gpe, Gpi • Κέλυφος (Putamen)Συμβολή διεγκεφάλου (διάμεσου) και τελεγκεφάλου (δεν ακολουθούν την καμπυλότητα του κερκοφόπου) Φακοειδής πυρήνας (Lenticular N.)

6. Βασικά Γάγγλια-Ανατομία ΙΙΙ • Μέλαινα ουσία (substantianigra) Μεσεγκέφαλος. Συμπαγής-Δικτυωτή • Υποθαλάμιος πυρήνας (subthalamic nucleus)Πλάγια υποθαλαμική κυτταρική στιβάδα του διεγκεφάλου

7. Απεικόνιση των Βασικών Γαγγλίων

8. Φλοιοραβδωτά κυκλώματα και λειτουργικές περιοχές GP, STN και φλοιού Pallidum : Sensorimotor (ventrolateraly) Associative (dorsomedially) Limbic (anterior and ventromedial). Subthalamic Nucleus Sensorimotor (dorsolateral half) Associative (medio-ventral half) Limbic (most anterior and medioventral). Cortex: Area 4 and 6, SMA Prefrontal Anterior cingulate and medial orbitofrontal (Fénelon et al 1990, François et al 1991, Sadikoft AF et al 1992, Lapper SR and Bolam JP1992, Parent A et al 2001, Parent A and Hasrati LN 1995).

9. Cortico-striatal-pallido-thalamocortical loops (Albin, Young, and Penney 1989. Alexander, Delong, and Strick 1986) SMA / PMA Postcentral somatosensory cortex input VA, VLa (Voa, Vop) Striatum (putamen) Thalamus VLp (Vim) VL-GPi, CL-SNr output Cerebellum

10. Structural organization of ventral thalamus: Gpi/SNr inputs Sequencing and execution VLa VApc, VAdc VA VAmc Vop? GPi Cerebellar Vim and Voi(p) VL(p) SNr Somatosensory V.c Motor Planning Fénelon G et al 1990, Parent Aet al 1984, Hedreen and DeLong 1991, Haber et al 1990, Karachi et al 2005

11. Το “παραδοσιακό” κινητικό κύκλωμα: κύριες συνδέσεις των βασικών γαγγλίων. (Direct, indirect & hyperdirect* pathways) Albin et al. 1989, Bergman H et al 1990, Tokuno H & Nambu A 2000

12. Στοιχεία για την επίδραση της ντοπαμίνης στην λειτουργία του κινητικού κυκλώματος των βασικών γαγγλίων • Μελαινο-ραβδωτό σύστημα (Α9) ντοπαμινεργικοί υποδοχείς στο ραβδωτό και αλλού. • Τονικές χαμηλής συχνότητας και • Φασικές (κατ’ομοβροντία) εκφορτίσεις • Συναπτική δράση (νευρομεταβιβαστής), ταχεία και σύντομη • Παρα-συναπτική δράση (νευροτροποποιητής), βραδεία και με διάρκεια • Τροποποίηση της διεγερσιμότητας των GABAεργικών νευρώνων του ραβδωτού και άλλων πυρήνων. • Επάγει τη μεγάλης διάρκειας λειτουργική τροποποίηση των φλοιοραβδωτών και θαλαμοραβδωτών κλπ συνάψεων (synaptic plasticity) με τη μορφή των LTP και LTD Schultz W 1998, Smith Y et al 1994, Abercrombie ED et al 1998, Gonon F 1997, Rodriguez M et al 2003, Bamford NS et al 2004

13. Πληθυσμός νευρικών κυττάρων ραβδωτού σώματος • Μεσαίου μεγέθους ακανθώδεις περιέχοντες GABA νευρώνες >95% • Διάμεσοι νευρώνες: • Fast –spiking, paralbumin-containing, GABA-releasing • Low-threshold spike (LTS), NADPH diaphorase- and somatostatin-positive • Large cholinergic aspiny Yelnic J Mov Disord 2002, Calabrezi P et al TINS 2007

14. Ρυθμιστική δράση της ντοπαμίνης στην λειτουργία (plasticity) των φλοιο-ραβδωτών συνάψεων Long-term synaptic plasticity LTP and LTD: • motor-skill learning • cognitive performance • reward mechanisms • addiction and habit formation • l-dopa-induced dyskinesias Calabrezi P et al TINS 2007

15. Η ντοπαμινεργική επίδραση δεν αφορά μόνο στο ραβδωτό σώμα Obeso JA et al TINS 2000

16. Ο πιθανός ρόλος της ντοπαμίνης στην λειτουργία του κινητικού κυκλώματος των βασικών γαγγλίων • Ισορροπία μεταξύ της “Άμεσου” και “Έμμεσου” οδών • Έλεγχος του κλάσματος “σήμα προς θόρυβο” των ώσεων του ραβδωτού • Συμμετοχή σε διαδικασίες σχετιζόμενες με την ανταμοιβή κατά την “επιλογή δράσης” • Εκμάθηση κινητικών ικανοτήτων, νοητικές επιδόσεις D1 D2 Wickens JR et al 2003, Mahon S et al 2004, Calabresi P et al 1996, Bamford NS et al 2004

17. Φυσιολογική λειτουργία βασικών γαγγλίων

18. Η «κινητική»λειτουργία των βασικών γαγγλίων “Τα βασικά γάγγλια έχουν την ικανότητα να ανιχνεύουν γενικά πλαίσια δραστηριότητος του εγκεφαλικού φλοιού και να ανταποκρίνονται σ’αυτά με την έννοια ότι επιλέγουν σύνολα τέτοιας δραστηριότητος, κάνοντας χρήση πληροφοριών που σχετίζονται με την ανταμοιβή, προκειμένου να επιτύχουν το επιθυμητό αποτέλεσμα” Ισορροπία μεταξύ Goal-directed & habitual control networks Marsden CD, Obeso JA. Brain 1994, Redgrave P et al 2010

19. Επίπεδα ντοπαμίνης στο ραβδωτό 5 4 µg/g 3 2 1 0 Non-treated PD PD under treatment Normal Hornykiewicz et al 1975

20. Χαρακτηριστικά της παρκινσονικής “κατάστασης με αυξημένο θόρυβο” (noisy state) Αύξηση του ανεξέλεκτου συγχρονισμού των εκφορτίσεων μεταξύ νευρώνων αμφοτέρων GPi and STN. Αύξηση του αριθμού των νευρικών κυττάρων σε STN, GPi, και SNrμε χαρακτηριστικά ανωμάλων παλμικών (περιοδικών) εκφορτίσεων (oscillatιοns). Διεύρυνση της αντίδρασης και απώλεια της ειδικότητος υποδοχής ιδιοδεκτικών ερεθισμάτων από την περιφέρεια, απώλεια “εστίασης”. Bergman H et al 1994, Boraud T et al 2002, Wichmann T and ViteK JL, 2003

21. Δυσλειτουργία του φλοιού στον παρκινσονισμό Ελαττωμένη θαλαμο-φλοιώδης δραστηριότητα ή μετάδοση “ανόητων” θορυβωδών λειτουργικών προτύπων στο φλοιό. Brooks DJ, 1999, Hallett M, 1999

22. Διαταραχές της κινητικής συμπεριφοράς στην νόσο του Πάρκινσον Προβλήματα στην αυτόματη εκδήλωση καταχωρημένων κινητικών προγραμμάτων (Habitual control). Ελλείματα στην εκδήλωση κινήσεων ως απάντηση σε εσωτερικά ερεθίσματα (subjective state of intention) e.g. self-paced movements. Ελλατωμένη ικανότητα μεταπήδησης από το ένα κινητικό καθήκον στο άλλο στα πλαίσια ενός ευρύτερου κινητικού προγράμματος. Παγίδευση σε στοχευμένες κινήσεις (Goal-directed) Robbins TW, Brown VJ 1990, Redgrave P 2011

23. Η παθοφυσιολογία της ντοπαμινεργικής απονεύρωσης ratemodel (ρυθμός) ποσοτικό pattern model (πρότυπο) ποιοτικό

24. The rate model Inhibitory Excitatory A. Normal MotorCircuit B. PD C. PD with LID CORTEX CORTEX CORTEX PUTAMEN PUTAMEN PUTAMEN DA DA SNc SNc SNc GPe GPe GPe VL VL VL STN STN STN GPi GPi GPi SNr SNr SNr PPN PPN PPN Delong MR TINS 1990, Olanow W, Obeso J et al. TINS Suppl

25. Καταγραφές με μικροηλεκτρόδια σε μοντέλα πρωτίστων και σε παρκινσονικούς ασθενείς υπέρ του ποσοτικού μοντέλου Bergman H et al 1994, Wichmann et al 1994, Hutchinson WD et al 1998, 2003 Αύξηση του ρυθμού εκφόρτισης σε STN και Gpi Χορήγηση ντοπαμινεργικών αγωνιστών σε παρκινσονικούς φάσης “off” ελαττώνει τον ρυθμό εκφόρτισης Στη μεγαλύτερη δυνατή ελάττωση ξεκινούν υπερκινησίες στην αντίστοιχη πλευρά του σώματος

26. Καταγραφές με μικροηλεκτρόδια σε παρκινσονικούς ασθενείς υπέρ του ποσοτικού μοντέλου

27. Το παράδοξο του ποσοτικού μοντέλου της συχνότητας Η ελάττωση του ρυθμού εκφόρτισης του θαλάμου (VLa)προκαλεί σε κλινικό επίπεδο τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον. Εν τούτοις στερεοτακτικές βλάβες στην κινητική περιοχή του θαλάμου βελτιώνουν τα συμπτώματα της νόσου. Ελαττωμένος ρυθμός εκφόρτισης της εξόδου των βασικών γαγγλίων (GPi) σε υπερκινητικές διαταραχές. Όμως… αν και η θερμική βλάβη της έσω ωχράς σφαίρας (pallidotomy) →περισσότερο ελαττωμένη έξοδος→επιπλέον απελευθέρωση των θαλαμικών εκφορτίσεων …τις καταπαύει??? Marsden CD, Obeso JB Brain 1994, Lozano AM et al 1995

28. Με στόχο πληρέστερες προσεγγίσεις … Ειδικές μεταβολές σε πρότυπα εκφορτίσεων-συγχρονισμού των GPi, STN και θαλαμικών πυρήνων Μελέτη των διαφορετικών χαρακτηριστικών υποπληθυσμών νευρώνων σε GPiκαι STN Άλλοι μηχανισμοί σε επίπεδο ραβδωτού, θαλάμου και φλοιού (oscillatory coupling) Συνεισφορά άλλων πυρήνων και κυκλωμάτων Gpe, PPN, NRT, CM, Pf etc Άλλοι νευρομεταβιβαστές (Glu, Ach, NE etc) Bergman H et al 1994

29. The pattern model in PD: μεταβολές στην εκφόρτιση και στον συγχρονισμό Μεταβολές των προτύπων δραστηριότητας ομάδων νευρώνων των STN, GPi και VLa με αυξημένη τάση να εκφορτίζουν σε ριπές και μεγαλύτερου βαθμού σύχρονη περιοδική δραστηριότητα μεταξύ γειτονικών νευρώνων των ως άνω σχηματισμών από τη μια και του φλοιού από την άλλη. Wichman T et al 2000, Filion M et al 1998, Bergman H et al 1994, Vitek JL et al 1990

30. LFPs υποθαλαμικού πυρήνα φάσματος β στην νόσο του Πάρκινσον • Ταλαντώσεις που παρουσιάζονται με την μορφή LFPs = (παθολογικά) συγχρονισμένες εκφορτίσεις μεγάλων πληθυσμών νευρώνων • Παθολογικός συγχρονισμός= περιορισμένη δυνατότητα άλλων (μεμονωμένων) νευρώνων να κωδικοποιήσουν σήματα σε σχέση με τον χρόνο και τον χώρο Kühn AA et al. / Exper Neurol2005

31. Κατανομή των LFPs του υποθαλαμικού π. στο φάσμα συχνοτήτων β Μεγίστη ισχύς στην ραχιαία αισθητικοκινητική περιοχή Kühn AA et al. / Exper Neurol2005

32. Synchronisedoscillations (and coupling with cortex) in the basal ganglia: Findings in patients with PD. Three principal bands ofoscillation: A. <10 Hz, B. ≤30 Hz (beta band), C. ≥60 Hz (high gammaband) Brown P 2003, Brown P and Eusebio A 2007

33. Προς ένα «δυναμικό» μοντέλο λειτουργίας των βασικών γαγγλίων • Δύο (ταυτόχρονα) σημεία εισόδου STR και STN • Η νευρωνική δραστηριότητα που σχετίζεται με την κίνηση φτάνει α) «άμμεσα» (δύο συνάψεις) στην GPi μέσω STR (-) και STN (+) και β) «έμμεσα» (τρείς συνάψεις) μέσω Gpe. • Οι νευρώνες των Gpe και Gpi βρίσκονται υπό την επίδραση διπλού συναπτικού ελέγχου (±) • Ρόλος κλειδί της Gpe στην τροποποίηση της εξόδου του κυκλώματος. • ? Παραδοσιακό «έμμεσο» striato-Gpe-STN-GPi*. Nambu A 2004, Kita H et al 2005, Kita H 2007, Obeso J et al 2008

34. Συνοψίζοντας • Τα βασικά γάγγλια συμμετέχουν σε παράλληλα? κυκλώματα αυτών και του εγκεφαλικού φλοιού που εξυπηρετούν λειτουργίες που αφορούν στην κίνηση, στην νόηση και στο συναίσθημα. • Οι πυρήνες αυτοί εμφανίζουν σωματοτοπικά και λειτουργικά συγγενείς περιοχές με τις αντίστοιχες του φλοιού. • Η κύρια είσοδός τους είναι ο εγκεφαλικός φλοιός από τον οποίον το κινητικό κύκλωμα αντλεί με περίπλοκες διαδικασίες ανταμοιβής κατάλληλα κινητικά προγράμματα . • Κεντρικό ρόλο σ’αυτό παίζει η ντοπαμίνη, η οποία συμμετέχει στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον. • Υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις και πολλά σκοτεινά σημεία για τον τρόπο λειτουργίας των βασικών γαγγλίων και τα υπάρχοντα μοντέλα αναθεωρούνται συνεχώς υπό το φώς των νέων ερευνητικών δυνατοτήτων που αναπτύσσονται.