NEL CHERATOCONO SI OSSERVA TIPICAMENTE UNA CURVATURA CONICA DELLA CORNEA.

2. DISTROFIA ECTASICA DELLA CORNEA DI NATURA GENETICA ASSAI COMPLESSA IN CUI GIOCANO UN RUOLO ATTIVO FATTORI ESTRINSECI • INCIDENZA STIMATA DI UN CASO SU 2000 ABITANTI (50-230 SU 100000 ABITANTI)

3. NEL CHERATOCONO SI OSSERVA TIPICAMENTE UNA CURVATURA CONICA DELLA CORNEA. • TALE CURVATURA E’ RESPONSABILE DI UN ASTIGMATISMO IRREGOLARE TENDELZIALMENTE MIOPICO PROGRESSIVO

4. PROGRESSIVA ALTERAZIONE DELLA NORMALE CONFORMAZIONE DELLA CORNEA CHE APPARE DEFORMATA IN MANIERA ASIMMETRICA E DI ENTITA’ MAGGIORE IN RELAZIONE AL GRADO EVOLUTIVO DEL CHERATOCONO

5. MAPPA TOPOGRAFICA

6. L’ ORIGINE DEL CHERATOCONO RIMANE A TUTT’ OGGI SCONOSCIUTA !!!!!! FATTORI GENETICI ? UVA ? ATOPIA ? EYE RUBBING?

7. EZIOPATOGENESI Ruolo di fattori genetici dimostrato da: • Associazione con malattie genetiche2 es. sdr Down (incid.= 0,5-15%), amaurosi congen.di Leber (incid.30%), ecc. • Familiarità (incid.=4-23,5%3) ipotizzata trasmissione AD con penetranza incompleta o trasmissione AR • Concordanza in gemelli monozigoti elevata (71%) e > vs gemelli dizigoti4 NB: Incidenza cheratocono in popolaz gener.= 1/2000(1) 1. Rabinowitz 1998, Grunauer Kloevekorn 2006 2. Rabinowitz 1998, Cullen 1963, Shapiro 1985, Elder 1994 3. Ihalainen 1986, Rabinowitz 1998, Zadnik 1998 4. Bechara 1996; Owens 1996; Parker 1996; De Sanctis 1996

8. Rabinowitz, impiegando dei markers per il cromosoma 21, ha studiato un’ampia famiglia originaria dello Utah affetta da Cheratocono a trasmissione dominante. In questo studio è stato dimostrato un linkage con una piccola sezione (6.8-centiMorgan) vicino al centromero del cromosoma 21 ma, in accordo con le osservazioni di Tyynismaa e Fullerton, non erano stati identificati geni causali per il Cheratocono su questo cromosoma Rabinowitz et al.Keratoconus, non-parametric linkage analysis suggest a gene near the centromere of chromosome 21.Invest Ophthalmol.Vis Sci.1999;40(suppl.):2975. Rabinowitz et al. Molecular genetic analysis in autosomal dominant keratoconus. Cornea 1992;11(4):302-308.

9. EZIOPATOGENESI Ruolo di fattori ambientali dimostrato da: • Concordanza in gemelli monozigoti < 100%1 • Possibile monolateralità2 1 McMahon 1999 2 Phillips 2003

10. EZIOPATOGENESI Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali.

11. EZIOPATOGENESI : …………….possibili geni • VSX1 (OMIM 605020) localizzato in 20p11-q11, appartenente alla famiglia dei fattori di trascrizione, potrebbe essere responsabile del 4,7% dei casi di cheratocono (Heon 2002, Biscelia 2005) Altri loci -non i geni- per cheratocono sono stati mappati su: • 16q22.3-q23.1 (KTCN2; OMIM 608932) (Tyynismaa 2002) • 3p14-q13 (KTCN3; OMIM 608586) (Brancati 2004) • 2p24 (KTCN4; OMIM 609271) (Hutchings 2005)

12. Attraverso studi molecolari per identificare i geni causali del Cheratocono è stata dimostrata l’importanza del gene VSX1, questo gene fa parte  della famiglia dei fattori di trascrizione ed è localizzato nella regione 20p11 - q11. Nell’uomo, l’espressione di questo gene è stata identificata a livello dello strato nucleare interno della retina, nella cornea e nel tessuto craniofacciale dell’embrione. Sono state trovate almeno 4 differenti mutazioni del gene VSX1 in grado di causare il Cheratocono, resta però ancora da chiarire la cascata di eventi conseguente alla mutazione di tale gene che porta allo sviluppo del Cheratocono e se l’eventuale anomalia genetica determini un’alterazione funzionale dei cheratociti o modificazioni a carico dell’epitelio che secondariamente si manifestano a livello stromale.

13. Lo studio di Tyynismaa, che comprendeva 20 famiglie della Finlandia suggeriva che il gene coinvolto potesse  essere localizzato tra le regioni 16q22.3 e q23. All’interno o in prossimità di questa regione sono localizzati alcuni geni coinvolti in altre patologie corneali: il gene della lecitin-colesterol acitiltransferasi (LCAT) responsabile della malattia dell’occhio di pesce con lesioni corneali, il gene della tiroxina aminotransferasi (TAT) che provoca la tirosinemia ed ulcere corneali erpetiformi, il gene della carboidrato sulfotransferasi 6 (CHST6) che determina la distrofia maculare tipo 1 e 2 .

14. EZIOPATOGENESI • LAC semirigide 1 • eye rubbing 2(‘stropicciamento’ oculare) anche in assenza di cheratocongiuntiviti allergiche: i pz con cheratocono tendono a stropicciarsi gli occhi nell’80-84% vs 52-58% dei controlli 1 Koreman 1986, Macsai 1990 2 Coyle 1984, Bawazeer 2000, Jafri 2004, Lindsay 2000, Tretter 1995

15. trauma IL1 Teoria di Wilson 1. trauma epitelialemeccanico (LAC, eye rubbing, ecc.) ossidativo, ecc.  rilascio di IL1 da epitelio epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti Wilson et al. Epithelial injury induceskeratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

16. trauma IL1 enzimi Teoria di Wilson 2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1 (Fabre 1991, Bureau 1993) abnormerilascio di enzimi proteolitici e apoptosi epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induceskeratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

17. trauma Teoria di Wilson a sostegno del ruolo svolto dal trauma epiteliale nell’innescare l’apoptosi cheratocitaria, è stato osservato che le cell. in apoptosi sono particolarm. numerose in prossimità di aree di rottura della membrana di Bowman. epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induceskeratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

18. EZIOPATOGENESI Secondo la teoria precedente il cheratocono appare l’esito di una reazione abnorme a stimoli ambientali comuni. L’atopia è la patologia più frequentemente associata al cheratocono (Rahi 1977, Harrison 1989, Bawazeer 2000). L’atopia ha evidenti basi genetiche.  Il cheratocono potrebbe essere associato alle altre patologie allergiche da una comune base genetica, e rappresentare una diversa manifestazione fenotipica di ipersensibilità geneticamente determinata a stimoli ambientali comuni

19. M. DI BOWMAN Rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti EPITELIO • assottigliato • apoptosi anche nello strato basale • depositi Fe in str.bas. FIBRE NERVOSE • ispessite • in associazione con anomalie di MB e con cheratociti M. BASALE • morfol. irregolare • rotture localizzate ISTOPATOLOGIA STROMA •  n° lamelle collag. • alteraz dell’orientam. di fibrille collagene nelle lamelle CHERATOCITI •  attività •  n° • apoptosi M.DI DESCEMET • rotture • pieghe ENDOTELIO • pleomorfismo • apoptosi

20. Le anomalie istologiche sopraddette non sono osservate in tutti i casi di cheratocono. Anche l’apoptosi dei cheratociti, proposta come momento fondamentale della patogenesi del cheratocono, si riscontra nel 60-68% dei casi di cheratocono, ma non nel 100% Kim 1999, Kaldawy 2002

21. Ledifferenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono potrebbero riflettere differenze di: • fasi temporali: attive o di remissione • localizzazioni spaziali relative all’apice del cono • meccanismi fisiopatologici: “ Potrebbero esistere varie malattie con differenti meccanismi fisiopatologici che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico correntemente definito ‘cheratocono’ ”

22. STUDI SPERIMENTALI SU CORNEE CON CHERATOCONO HANNO DIMOSTRATO LA PRESENZA DI UN AUMENTO DI PROTEASI E DI ALTRI ENZIMI CATABOLICI E UNA RIDUZIONE DEGLI INIBITORI DELLE PROTEASI DISQUILIBRIO ENZIMATICO

23. TALE DISQUILIBRIO ENZIMATICO SAREBBE A SUA VOLTA RESPONSABILE DI UN’ ALTERAZIONE DELLA PRODUZIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE DELLO STROMA E DI UN SUO AUMENTATO RIASSORBIMENTO CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DELLO SPESSORE CORNEALE ED ECTASIA

24. LA DEGRADAZIONE ENZIMATICA FAVORISCE LO SLAMINAMENTO DELLE FIBRE COLLAGENE; SI HA COME RISULTATO UNA ALTERATA ORGANIZZAZIONE DELLE FIBRE COLLAGENE E ANOMALIE A CARICO DELLA MATRICE

25. ROTTURA DELLA MEMBRANA DI BOWMAN • RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DI FIBRONECTINA, LAMILLINA,ENTACINA, COLLAGENE DI TIPO IV E , AUMENTO DEL COLLAGENE DI TIPO II, TENASCINA C E FIBRILLINA • APOPTOSI DEI CHERATOCITI E PRESENZA DI RECETTORI ANOMALI SULLA LORO SUPERFICIE

26. NELLA PATOGENESI DEL CHERATOCONO E’ COINVOLTO UN AUMENTO , RISPETTO ALLE CORNEE NORMALI, DEI RECETTORI PER L’ IL-1, CON CONSEGUENTI ALTERAZIONI DELLO STRATO EPITELIALE E DELLO STROMA.

27. E’ INOLTRE POSSIBILE CHE, IN INDIVIDUI GENETICAMENTE PREDISPOSTI , FATTORI ESTRINSECI QUALI MICROTRAUMI DA SFREGAMENTO O DA LENTI A CONTATTO, RAGGI UV, ALLERGIE O ALTRE CONDIZIONI POSSANO INNESCARE DEI MECCANISMI CHE ROMPONO L’ EQUILIBRIO DI SINTESI E DI MANIPOLAZIONE DEL COLLAGENE , CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DI SPESSORE DELLA CORNEA E COMPARSA DELL’ ECTASIA CARATTERISTICA

28. Classificazione di Amsler: • La classificazione proposta da Amsler suddivide la patologia in quattro stadi evolutivi : • 1° grado: presenza di un astigmatismo obliquo, con lieve asimmetria delle mire, curvatura corneale compresa tra 45 e 48 diottrie e inclinazione degli assi delle mire dell’oftalmometro ( angolo di Amsler ) compreso tra 1 e 3 gradi; • 2° grado: oltre all’astigmatismo è presente una miopia, l’asimmetria delle mire è maggiore, la curvatura corneale è compresa tra 48 e 53 diottrie e l’angolo di Amsler è compreso tra 4 e 8 gradi; • 3° grado: la deformazione è tale che non è possibile quantificare l’astigmatismo mediante l’oftalmometro, la curvatura corneale supera le 53 diottrie e all’esame biomicroscopico è possibile evidenziare una o più delle alterazioni precedentemente descritte; • 4 grado: l’ectasia è visibile anche a occhio nudo ed è associata ad un marcato assottigliamento stromale

29. Classificazione di Rama:  • La classificazione di Rama si basa invece sulla possibilità di correggere l’ametropia secondaria al Cheratocono, utile per valutare l’indicazione all’intervento chirurgico: • 1.Cheratocono in fase rifrattiva: nelle prime fasi è presente un astigmatismo sufficientemente regolare, eventualmente associato a una miopia lieve, e l’ametropia può essere corretta con occhiali; se l’astigmatismo diventa più irregolare e l’ametropia aumenta, la correzione con occhiali non è più possibile e sarà necessario ricorrere all’uso delle lenti a contatto; • 2.Cheratocono in fase evolutiva: non è più possibile ottenere un visus soddisfacente né con occhiali né con lenti a contatto oppure le lenti a contatto non sono più tollerate, per cui si dovrà programmare l’intervento chirurgico. 

30. STADIO 3 Miopia e/o astigmatismo indotto > 8 D < 10 D; K reading max > 53 D No cicatrici corneali; Pachimetria 200-400 micron; • STADIO 4 Refrazione non misurabile K reading max > 55 D ; Cicatrici centrali ; Spessore corneale inferiore a 200 micron • STADIO 1 Miopia e/o astigmatismo < 5 D; K reading max <48 D; Pachimetria > 500 micron ; • STADIO 2 Miopia e/o astigmatismo >5 D    “                    “           <8 D; K reading max < 53 D; No cicatrici corneali ; Pachimetria > 400 micron ;

31. I SEGNI CLINICI DEL CHERATOCONO VARIANO IN BASE AL GRADO DI EVOLUZIONE DELLA MALATTIA. • ALLO STADIO INIZIALE E’ POSSIBILE LA FORMAZIONE DI UNA PICCOLA QUANTITA’ ANULARE DENOMINATA ANELLO DI FLEISCHER CHE POTRA’ ESSERE OSSERVATA SOLO DALL’ OFTALMOLOGO AL BIOMICROSCOPIO A CUI SI POSSONO ASSOCIARE LE STRIE DI VOGT

32. STRIE DI VOGT

33. NEGLI STADI EVOLUTI POSSONO ESSERE PRESENTI RIDUZIONE DELLO SPESSORE CORNEALE, OPACITA’ SUPERFICIALI E STROMALI, EDEMA A INSORGENZA ACUTA • IL SOSPETTO DIAGNOSTICO INSORGE NEL MOMENTO IN CUI IL SOGGETTO NON RIESCE A RAGGIUNGERE I 10/10 CON LA CORREZIONE O CON L’ AUMENTARE DI ASTIGMATISMO • IN CHERATOCONI AVANZATI SI POTRA NOTARE IL SEGNO DI MUNSON DOVE RIVOLGENDO LO SGUARDO VERSO IL BASSO, LA CORNEA ECTASICA DEFORMERA’ A SUA VOLTA IL BORDO PALPEBRALE ( ASSUME ANDAMENTO A PUNTA ).

34. OPACITA’ CORNEALI

35. FIG.1

36. FIG.2

37. FIG.3

38. FIG.4

39. Caratteristiche sono le alterazioni che si riscontrano in biomicroscopia: • 1) assottigliamento stromale: la riduzione dello spessore aumenta gradualmente dalla base del cono verso l’apice e può arrivare fino a un assottigliamento dell’80% dello spessore normale; nelle forme più avanzate è associato a una protrusione in avanti dell’apice del cono; • 2) opacità sottoepiteliali: localizzate nelle porzioni paracentrali e centrali del cono, di colore bianco-grigiastro, sono costituite da cicatrici fibrose superficiali secondarie a rottura della membrana di Bowman; • 3) fibrille superficiali: evidenti nello stroma anteriore, si ritiene siano arborizzazioni dei nervi sotto epiteliali ma ancora non si ha la certezza né della loro natura né dei fattori che ne determinano la formazione; • 4) strie di Vogt: linee biancastre verticali localizzate negli strati profondi dello stroma; si tratta di strie di tensione secondarie alla deformazione corneale. Nei casi più avanzati possono essere associate a irregolarità o pieghe della membrana di Descemet; • 5) anello di Fleischer: linea giallo-marrone a volte verdastra meglio evidenziata all’osservazione a basso ingrandimento e con illuminazione diffusa con filtro blu cobalto. La linea forma un anello, spesso incompleto, che corrisponde alla base del cono. Presente nel 50% dei Cheratoconi, ne è un segno patognomonico; l’anello, infatti, sembrerebbe dovuto ad un’anomala stratificazione del film lacrimale alla base del cono che facilita la deposizione di ferritina;

40. LA DIAGNOSI PRECOCE ORA E’ POSSIBILE • LA CORRETTA INFORMAZIONE DEL PAZIENTE SULLA PATOLOGIA E SUL SUO DECORSO HANNO MIGLIORATO LA QUALITA’ DI VITA • ULTERIORI STUDI GENETICI DOVRANNO ESSERE CONDOTTI PER COMPRENDE MEGLIO L’ EZIOLOGIA DEL CHERATOCONO