rezistencija hbv a na antivirusne lijekove l.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove PowerPoint Presentation
Download Presentation
Rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 24

Rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove - PowerPoint PPT Presentation


  • 142 Views
  • Uploaded on

Rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove. Snježana Židovec Lepej, Adriana Vince Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljević”, Zagreb. O-. Translocation. new (-) strand DNA . synthesis. dAdAdG. (A)n 3. ’. 5. ’. Cap. pgRNA.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove' - bonner


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
rezistencija hbv a na antivirusne lijekove

Rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove

Snježana Židovec Lepej, Adriana Vince

Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljević”, Zagreb

slide2

O-

Translocation

new (-) strand DNA

synthesis

dAdAdG

(A)n 3

5

Cap

pgRNA

HBV polimeraza (DNA polimeraza i RNA-ovisna RNA polimeraza) je ciljna struktura analoga nukleozida i nukleotida

transport to cell

nucleus

CCC DNA

DNA

uncoating

Attachmentand

repair

penetration

MINICHROMOSOME

Nucleus

Re-entry

pregenomic RNA

Golgi

HBV RNA

transcripts

complex

HBV polymerase

envelope proteins

S, M, L

Release

core proteins

Nenukleozidni

analozi

Nukleozidni i

Nukleotidni analozi LMV, ADV, ETV

HBV DNA SYNTHESIS

Delaney et al. Antiviral Chem Chemother, 2001

Lee et al. Bioorg Med Chem. Lett. 2002

Locarini et al., 2005

slide4
Maksimalna supresija virusne replikacije vezana je uz malu vjerojatnost nastanka klinički značajne rezistencije
slide5

Prvi indikator pojave rezistencije je porast viremije za više od 1 >log IU/mL u usporedbi s najnižom viremijom koja je ranije postignuta tijekom liječenja

rezistencija hbv a na molekularnoj razini
Rezistencija HBV-a na molekularnoj razini
  • mutacije pol gena vezane uz rezistenciju mijenjaju strukturu aktivnog mjesta enzima koji prestaje ugrađivati antivirusni lijek u novosintetizirani lanac DNA- replikacija virusa se nastavlja usprkos liječenju
  • Genotipska rezistencija= detekcija mutacija koje, in vitro, uzrokuju rezistenciju HBV-a na analoge nukleozida i nukleotida

EASL Clinical Practice guidelines, 2009

metode za detekciju rezistencije na antivirusne lijekove
Metode za detekciju rezistencije na antivirusne lijekove

Samo za istraživanje

Standardizirane

PCR i reverzna hibridizacija

RFLP

Allele-specifičan

PCR

Standardno sekvenciranje

  • Detekcija rezistentnih kvazispecijesa koji čine 1% ukupne virusne populacije
  • Detekcija ranije definiranih mutacija
  • Manja osjetljivost od hibridizacije
  • Detekcija varijanti koje su zastupljene s 20%- 25% ukupne virusne populacije
  • Važna metoda za analizu novih mutacija
  • Osjetljivija od sekvenciranja
  • Detektira varijante koje su zastupljene s 5% u ukupnoj populaciji virusa
  • Detekcija ranije definiranih mutacija

Prepared by Ira Jacobson MD with assistance of Dr. K. Borroto-Esoda.

kri na rezistencija na antivirusne lijekove
Križna rezistencija na antivirusne lijekove

Definicija: mutacije vezane uz rezistenciju koje se javljaju primjene određenih lijekova mogu smanjiti antivirusni učinak drugih antivirusnih lijekova

Križna rezistencija je česta u antivirusnih lijekova koji imaju sličnu strukturu

Prije promjene terapije (add-on ili switch) potrebno je analizirati mutacije i odabrati lijekove koji ne iskazuju križnu rezistenciju s lijekom kojim se bolesnik ranije liječio

profili kri ne rezistencije
Profili križne rezistencije

N236T

L180M

T184G/S

A181V/T

M250V

M204V/I

I169T

S202I

LAM*

LdT

ADV/ TDF

ETV

Selekcija mutanti rezistentnih na lamivudin značajno ograničava buduće terapijske mogućnosti (entekavir)

kumulativna incidencija rezistencije u terapijski naivnih bolesnika
Kumulativna incidencija rezistencije u terapijski-naivnih bolesnika

Nema usporednih studija, istraživanja na različitim skupinama bolesnika

LAM

LdT, svi

TDF

100

ADV, HBeAg negativni

LdT, HBeAg pozitivni

ETV

LdT, HBeAg negativni

80

71

65

55

60

46

Patients (%)

40

30

23

25

19

20

11

5

3

<1

<1

1.2

1.2

1.2

?

?

?

?

0

0

0

?

?

11

0

1

2

3

4

5

Year

Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. Adefovirpackage insert]. Colonno R, et al. EASL 2007. Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL 2008. Abstract PL02

kada treba odrediti rezistenciju na antivirusne lijekove
Kada treba odrediti rezistenciju na antivirusne lijekove?
  • Tijekom antivirusnog liječenja
    • U bolesnika kod koji nakon 24 tjedna liječenja nije došlo do smanjenja viremije - svrha je rano otkrivanje genotipske rezistencije
    • Prije promjene terapije u slučaju neuspjeha liječenja
  • Prije transplantacije jetre
    • Prevencija virusne reaktivacije nakon transplantacije
  • Prije antivirusne terapije
    • Samo u bolesnika kod kojih postoji mogućnost primarne rezistencije

Preporuke SAD Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507-539 (AASLD HBV Guidelines)

Preporuke Kanada http://www.hepatology.ca./cm/FileLib/hepB.pdf

Preporuke Njemačka http://www.kompetenznetz-hepatitis.de/

EASL Clinical Practice guidelines, 2009

pacijenti kod kojih je iznimno va no pa ljivo pratiti rezistenciju hbv a na antivirusne lijekove
Pacijenti kod kojih je iznimno važno pažljivo pratiti rezistenciju HBV-a na antivirusne lijekove
  • Bolesnici kod kojih postoji visoki rizik od progresije bolesti jetre u slučaju pojave rezistencije
    • Uznapredovala bolest jetre
    • Transplantirani bolesnici
  • HIV/HBV koinfekcija
  • Bolesnici s već dokazanom rezistencijom na neke antivirusne lijekove
    • Važno je pratiti pojavu rezistencije na druge antivirusne lijekove (posebice drugih klasa)
    • Prijenos rezistentnih virusa u populaciji
strategije za prevenciju i kontrolu rezistencije
Strategije za prevenciju i kontrolu rezistencije

Ghany i Doo, Hepatology, 2009

HBV antiviral drug resistance may be best prevented by using an agent or combination of agents with a high genetic barrier to resistance, and 2 potent nucleoside and nucleotide drugs with different resistance profiles may prove to be the optimal first-line treatment for chronic hepatitis B. (Keefe et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2008)

Racionalna primjena antivirusnih lijekova

Izbjegavanje sekvencijske monoterapije i prekida terapije

Evaluacija učinkovitosti i sigurnosti kombinirane terapije

LAM/LdT monoterapija se ne preporučuju kao first-line terapija zbog visoke incidencije rezistencije

rezistencija hbv a na antivirusne lijekove u referentnom centru
Rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove u Referentnom centru
  • Ispitanici:
  • bolesnici s kroničnim hepatitisom B koji su liječeni u Referentnom centru za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa Ministarstva zdravstva R. Hrvatske tijekom 2008. i 2009. g. (do 01.05.2009.)
  • Analizirani su rezultati bolesnika kod kojih je tijekom rutinske kliničke obrade određena rezistencija na antivirusne lijekove
  • Metode:
  • Određivanje HBV viremije u serumu molekularnim testovima
  • Određivanje mutacija vezanih uz rezistenciju na antivirusne lijekove u bolesnika s viremijom >1000 kopija/ml
  • Analizirane su mutacije koje uzrokuju rezistenciju na lamivudin, telbivudin, entekavir, adefovir i tenofovir pomoću interpretacijskog algoritma
rezultati
Rezultati
  • Tijekom 2008. i 2009. g. rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove analizirana je u 54 bolesnika (66 testova)
  • Rezistencija HBV-a na antivirusne lijekove dokazana je u 28/54 bolesnika
  • 22 bolesnika liječeno lamivudinom
  • 5 bolesnika liječeno interferonom i lamivudinom
  • 1 bolesnik liječen lamivudinom, adefovirom i entekavirom
mutacije vezane uz rezistenciju na lamivudin
Mutacije vezane uz rezistenciju na lamivudin

R= rezistencija na antivirusni lijek

S= nema rezistencije na antivirusni lijek

I= smanjena osjetljivost na antivirusni lijek

rezistencija na adefovir
Rezistencija na adefovir

R= rezistencija na antivirusni lijek

S= nema rezistencije na antivirusni lijek

I= smanjena osjetljivost na antivirusni lijek

zaklju ak
Zaključak
  • U bolesnika liječenih u Referentnom centru najčešće se nalaze mutacije rtM204V/I vezane uz rezistenciju na lamivudin i/ili telbivudin (u kombinaciji s različitim kompenzacijskim mutacijama)
  • Ove mutacije se povezuju i s intermedijernom rezistencijom na entekavir- križna rezistencija ograničava buduće terapijske mogućnosti
suradnici
Janja Iščić Beš

Ivana Baća Vrakela

Ivana Grgić

Nataša Kutela

Ana Planinić

Jelena Budimir

Ivan Kurelac

Vjeren Čajić

Davorka Dušek

Suradnici
mutacije koje uzrokuju rezistenciju na antivirusne lijekove
Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na antivirusne lijekove

Domene katalitičke regije gena za HBV polimerazu

Rezistencija na entekavir pojavljuje se u kombinacijama mutacija rtI169T + rtL180M + rtT184G + rtS202I + rtM204V

+ rtM250V (kombinacija rt180M + rtM204V preduvjet je nastanka rezistencije na entekavir)

genetska barijera za pojedine antivirusne lijekove
Genetska barijera za pojedine antivirusne lijekove

Prevencija rezistencije- započeti liječenje s lijekom koji ima visoku genetsku

barijeru za rezistenciju