1 / 24

Marchetti M et al . J Clin Oncol 2004;22:424-431

Low-dose thalidomide ameliorates cytopenias and splenomegaly in myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM): a phase II trial. Marchetti M et al . J Clin Oncol 2004;22:424-431. W.Roeloffzen, refereeravond hematologie 13 april 2004. Working classification chronic myeloid disorders.

blaine-curtis
Download Presentation

Marchetti M et al . J Clin Oncol 2004;22:424-431

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Low-dose thalidomide ameliorates cytopenias and splenomegaly in myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM): a phase II trial. Marchetti M et al. J Clin Oncol 2004;22:424-431 W.Roeloffzen, refereeravond hematologie 13 april 2004

  2. Working classification chronic myeloid disorders Tefferi A. NEJM 2000

  3. Myelofibrosis met myeloïde metaplasie(MMM) • clonale stamcelaandoening: • ineffectieve erythropoëse • dysplast. megakaryocytaire hyperplasie • immature granulocyten • vaak gepaard met: • reactieve myelofibrose • extramedullaire hematopoëse

  4. Myelofibrosis met myeloïde metaplasie(MMM) • diagnose: • traandruppelcellen/myeloide precursors • kliniek: splenomegalie, progresieve anemie, constitutionele symptomen • survival: • mediaan 3-6jr • oa leukemische transformatie

  5. Myelofibrosis met myeloïde metaplasieLille score; voorspellen survival aantal negatief risico mediane prognostische groep survial factoren* (mnd) 0 laag 93 1 intermediair 26 2 hoog 13 *negatieve prognostische factoren: Hb<6mmol/L, WBC<4 óf >30x109/L Dupriez et al. Blood 1996

  6. Myelofibrosis met myeloïde metaplasieTherapie-conventioneel • allogene stamceltransplantatie • enige curatieve optie, minderheid • palliatie/cytoreductie • anemie, tumorbulk  • splenectomie • resist. splenomegalie • portale hypertensie • transfusie afh. anemie SpivakJL. Hematology 2003

  7. Myelofibrosis met myeloïde metaplasieTherapie-nieuw • RIST • EBMT; 1-yr TRM 37%, RR 36%, OS 54% • Imatinib mesylate • inhibitie: - c-kit (CD117); CD34+ cellen MMM - PDGF-R • effect splenomegalie? Combinatie therapie? • Thalidomide • antiangiogenese/modulatie cytokines (TNF) SpivakJL. Hematology 2003

  8. Mogelijke cel-cytokine interacties in de pathogenese van MMM

  9. Immuunhistochemie beenmerg MMM;anti-CD34: aankleuring endotheel

  10. Myelofibrosis met myeloïde metaplasiethalidomide • 6 kleine studies/gepoolde analyse: • afname anemie, trombopenie & splenomegalie • standaard dosering 200 - 800mg: • bijwerkingen: 50% uitval 3mnd • 1 kleine prospectieve studie (2003): • betere tolerantie indien lage dosis thalidomide + prednisolon

  11. Studie ontwerpMarchetti et al. J Clin Oncol 2004 • fase II dosis escalatie (50 400mg thalidomide), multi center ( veiligheid & respons) • inclusie: • MMM, 18-80jr, slechte prognose: • Dupriez risico score: intermediar - hoog of • laag risico + milt 10cm / trombo <150 / systemische symptomen / >2% blast • andere therapie?; >6mnd, ~dosis, st.quo • toxiciteit; - CTC: perif.neuropathie 0-1, - WHO: performance <2

  12. Evaluatie • adverse events • Common Toxicity Criteria • 4-symptoom specifieke enquètes (QOL) • respons therapie: • hematologische parameters • globale effect thalidomide op ernst ziekte: •  severity score : • myeloproliferatie index + • myelodepletie index • evaluatie >4wk thalidomide

  13. Karakteristieken • 63 pt, 59% man, lft 68 jr. (43-80), ziekteduur ~51 mnd, 22% mypro. • 65% Hb < 6mmol/L (gem 5.5) • 41% transfusie afhankelijk • 55% trombo < 150x109/L (gem 140) • 21% leuco < 4x10e/L (gem 7.5) • 80% milt 10cm  ribben (gem 13 cm ) • gem LDH 1200 • myelo-depletieve/-proliferatieve kenm. • 79% severity score >4 (19% Dupriez score 2) • cytostatica: 30%, prednison: 22%

  14. Veiligheid & tolerantie • Bijwerkingen: QOL huisarts dosis  • obstipatie : 64% 49% 8pt • vermoeidheid : 50% 38% 2pt • sedatie : 27% • neurologie : 19% 60% 6%  grd.3, 5%; PNP (EMG) • trombocytose :16%  8% (1xDVT, 1xepilepsie) • leukocytose : 9% (5pt leukemisch)

  15. Veiligheid & tolerantie • MTD: • mediaan 100mg : 76%/49% na 3/6mnd (13% dosis 300mg) • 50mg : 25% stop, 6% continu • cumulatieve uitval : 22% 4wk : 24% 3mnd : 51% 6mnd • uitval: • pneumonie>neutropenie>rash>leukem.transf.> neuropathie>TE>trombocytose>cholestase> orthostase>insult>depressie>Parkinsonisme>ver-moeidheid>cerebr.bloeding>ascites>sk.nodus

  16. Respons patiënten >4wk thalidomide Gëevalueerd: respons % rate: anemie hb>1.2 (transf.onafh.) 4/31 13 staken transfusies 7/18 39 hb>1.2/staken transfusie 11/49 22 trombopenie trombo >50x109/L (alle pat.) 20/49 41 trombo >50x109/L (start<100) 4/14 22

  17. Respons patiënten >4wk thalidomide Gëevalueerd: respons % rate: splenomegalie milt reductie 2cm 20/74 42 milt reductie 50% 4/14 19 severity score reductie 1 punt 15/49 31 reductie myeloprolif. index 14/49 28 reductie myelodeplet. index 4/49 8 Dupriez risico score reductie 1 punt 7/49 14

  18. Klinische respons-1 • respons anemie : ~ transfusie afhankelijkh. • respons trombo : - • respons milt : ~ grotere milt bij start • leukopenie : verslechtd als <4x109/L, (neutro’s <1.5 x109/L: 16%) •  relevante verbetering anemie, trombopenie en splenomegalie bij 40% vd patiënten

  19. Klinische respons-2 • geen verschil effectiviteit: • lft, geslacht, ziekteduur, type myelofibrose, co-medicatie, transfusie afh. / ernst anemie • wel indien ziekte ernstiger bij start therapie: • severtity score  4 : 36% respons vs • lagere score : 7% respons (P=.047) • verschil mn bij patiënten met hoge myeloprolif. index; hogere kans op reductie severity score (50% v 21%; P=0.4)

  20. Gepubliceerde trials Thalidomide bij MMM Barosi Merup Mesa present aantal pat./lft. 62/ 65 15/68 21/63 63/68 dosis (min/max) 100/800 200/800 50/50 50/400 uitval (3mnd ) 45% 36% 5% 24% Hb 1.2 mmol/L 14% 0% 45% 13% transfusie stop 30% 0% 40% 39% tromb>50  45% 0% 76% 41% milt >2cm 37% 0% 43% 42% klin. respons n.a. 0% 71% 66%

  21. Thalidomide & myelofibrose Conclusies • verbetering QOL belangrijk eindpunt behandel strategiëen myelofibrose; • lage dosis mogelijk rol bij: • transfusie afhankelijkheid • trombopene patiënten • progressieve splenomegalie • voorzichtig dosis escaleren • combinatie met prednisolon? • Fase III studies?

  22. Pathologische kenmerken perifeer bloed en beenmerg myelofibrose

More Related