Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései

1. Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései  Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

2. Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. dr. Paragh György Debrecen, DNN 2013 05 31 Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

3. Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Becsült GFR (mL/min/1.73 m2) Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-306.

4. A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

5. Tradícionális kockázati tényezők • Idősebb életkor • Férfi nem • Hipertónia • Magasabb LDL koleszterin szint • Alacsonyabb HDL koleszterin szint • Cukorbetegség • Dohányzás • Testmozgás hiánya • Menopauza • Koronária betegség a családi kórtörténetben • Bal kamra hipertrófia • Fehér rassz • Nem tradícionális kockázati tényezők • Tényezők elsősorban vesebetegeknél • Anémia • Folyadéktúlterhelés • Kóros ásványianyag-csere • Elektrolit-háztartás felborulása • Albuminuria • Tényezők az általános populációban • Lipoprotein(a) és Apo(a) izoformákés lipoprotein maradékok • Homocisztein • Oxidatív stress/gyulladás • Alultápláltság • Trombogén tényezők • Alvászavarok • Magas szimpatikus tónus • Megváltozott nitrogén-oxid/endothelin egyensúly Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010 Jul 2. [Epub ahead of print]

6. Krónikus veseelégtelenség 1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis Máj Extra- hepatikus sejt Lipoprotein lipáz triglicerid koleszterin HDL Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

7. máj makrofág Pre-β HDL SR-B1 ABCA1 Cheung AK: Am J Kidney Dis 1993;22:271-276. Cressman MD: Circulation 1992;86:475-482. Koch M: J Am Soc Nephrol 1997;8:1889-1898. A-I A triglicerid hidrolízise a HTGL segítségével Nascens HDL CE A-I LCAT ApoA-IV LCAT aktiválás CETP aktiválás HTGL E CETP A-I HDL3 C E J PAFAH A-I Tg A-II Chen CH: Biochim Biophys Acta 1985;836:279-285., Steinmetz A: J Biol Chem 1985;260:2258-2264. PON1 HDL2b E J Reverz koleszterin transzport károsodik LCAT C A-II PON1 HDL2a Krónikus vesebetegeknél HDL koncentráció  LCAT aktivitás  Gátlódik a HDL3-ról HDL-2-re történő átalakulása.

8. apoA-IV Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469 Boes E: J Am Soc Nephrol 2006;17:528-536 Lingenhel A: J Lipid Res 2006;47:2071-2079. • Az apoA-IV a primer krónikus vesebetegség markere és normál GFR mellett magas a szintje. . • Magas apoA-IV koncentráció a GFR-től függetlenül előrejelzője a primer nem diabeteses vesebetegségnek. . • Az apoA-IV-nek antioxidáns tulajdonsága van. • Tubularis proteinuriaban és súlyos proteinuriaban csökken a plazma apoA-IV szintje.

9. Apolipoprotein A-IV Kronenberg F: J Am Coll Cardiol 2000;36:751-757. Warner MM: Chin Med J 2001;114:275-279. Az átlag populációban a plazma apoA-IV alacsonyabb volt kardiovaszkuláris betegekben a kontrollhoz képest ez a hatás független volt a HDL-től és a triglycerid koncentrációtól.

10. Apolipoprotein A-IV Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469. Kezdődő, vagy mérsékelt kardiovaszkuláris szövődménnyel társult veseelégtelenségben alacsonyabb volt az apoA-IV szint azokhoz képest, akiknek nem volt ilyen szövődménye.

11. Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183. Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.

12. A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél Sztatin vizsgálatokNem sztatin vizsgálatok ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407.

13. 4D vizsgálat: Az LDL-C szint változásai Placebo Atorvasztatin Az LDL-C szint átlagos változása 4 hét múlva Atorvasztatin: -42% Placebo: -1.3% Kiindulás Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

14. 4D vizsgálat: Az elsődleges összesített végpont kumulatív incidenciája Placebo Atorvastatin Esélyhányados: 0,92; 95% CI 0,77-1,10;P=0,37 • Elsődleges végpont: A kardiális okból bekövetkezett halálozás, nem fatális MI és stroke összesítése. • A placebo és atorvasztatin csoport átlagos utánkövetése 4,0 és 4,08 év volt Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

15. A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384., 2. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448–1454; 4. Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266–1273.

16. TNT post-hoc elemzés: MCE események összehasonlítása a CKD-s és normál eGFR-rel rendelkező betegek között 9656 betegből 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek. Kiinduláskor CKD-s betegek Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg HR=0,68 (95% CI 0,55, 0,84) P=0,0003, ARR=4,1%, NNT=24 Kiinduláskor normál eGFR-rel rendelkező betegek Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg HR=0,85 (95% CI 0,72, 1,00) P=0,049, ARR=1,4%, NNT=74 A fő kardiovaszkuláris eseménysben (MCE) szenvedő betegek %-a RRR:32% Idő (év) Shepherd J et al. JACC.2008;51:1448–1454.

17. JUPITER vizsgálat: A kardiovaszkuláris események kumulatív incidenciája CKD-ban szenvedő vagy nem CKD-s betegeknél (elsődleges végpontés összes halálozás) RRR:45% CKD, Placebo 0,15 Nincs CKD, Placebo CKD, rosuvastatin 0,10 Kumulatív incidencia Nincs CKD, rosuvastatin 0,05 0 0 1 2 3 4 Utánkövetés (év) CKD = krónikus vesebetegségRidker PM. JACC. 2010:55;1266–1273.

18. A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

19. ALERT kiterjesztési vizsgálat: Az LDL-C szint változásai Fluvastatin Placebo Átlagos LDL koleszterin (mg/dl) 32% A randomizáció óta eltelt évek Átlagos utánkövetés: 6,7 év Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.

20. ALERT: Elsődleges végpont és a szívhalál, mint másodlagos végpont Elsődleges végpont P=0,139 Szívhalál P=0,031 Fluvastatin Placebo 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 A randomizáció óta eltelt idő (év) Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.

21. Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris események: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél* A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek Statinnakkedvez Placebónak kedvez *Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651.

22. Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris mortalitás: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél* A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek Statinoknakkedvez Placebónakkedvez * Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651.

23. A predialízis előtt álló, illetve dializált betegeknél alkalmazott statin kezelés kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatása kevésbé várható, ezen események kialakulását elsősorban nem a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott arteriosclerosis befolyásolja. Mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a vesebetegség progresszióját. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.

24. Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben. Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége. A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg. Az átlagos követési idő 4.9 év volt. Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

25. Elsődleges végpont: Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció. Másodlagos végpont: A vesebetegség progressziója. Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

26. 10/20 mg ezetimib/simvastatin kombináció vs. placebo Jelentős atheroszklerotikus események alakulása - 17% A SHARP vizsgálatban 10/20 mg ezetimib/simvastatin kezeléssel 17%-kal csökkent a jelentős CV események relatív rizikója placebóhoz képest krónikus veseelégtelen betegekben 9270 krónikus veseelégtelen beteg, 33% Dialízisre szorult, 23% Diabeteses, 15%-nak volt valamilyen érbetegsége, de a kórelőzményben nem szerepel myocardialis infarctus vagy coronaria revascularizatio. Kiindulási TC 4,9 mmol/l, LDL 2,8 mmol/l, TG 2,3 mmol/l. Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192. The SHARP Investigators Lancet 2011; 377: 2181–92 és www.sharpinfo.org

27. A major atherosclerotikus események csökkenése az LDL csökkenés mértékével mutatott kapcsolatot függetlenül : - kortól, - nemtől, - diabetestől, - anamnesisben vascularis betegség, - meglévő lipid profiltól.

28. Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

29. A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás statin + ezetimibe Gyógyszer A+ Gyógyszer B Terápiáshatás (összegződés) statin + ezetimib % Maximálishatás Gyógyszer B Toxikus hatás (nem összegződik) Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A Dózis, önkényesen választott egység Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.

30. 113 hemodializált beteg Koleszterin szintézis lathosterol. Koleszterin felszívódás cholestenol. 229 egészséges kontroll Követési idő: 3,4 év lathosterol cholestenol halálozás Kontroll Hemodializált   58 A magas cholestenol szint: - előrejelzője volt a rossz prognózisnak - szoros kapcsolatot mutatott az összes halálozással. • Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.

31. Étkezési koleszterin Epe koleszterin Bélhámsejt CM Koleszterin észter Bélben lévő koleszterin ACAT Epesav ABCA1ABCG5 ABCG8 LXR Micelláriskoleszterin KoleszterinTranszporter Koleszterin A koleszterin felszívódás fokozódása a krónikus vesebetegekben fokozza a cholestenol felhalmozódást, vagy ez másodlagos és azzal függ össze, hogy csökken a májon keresztül történő clearance. A fokozott reabsorptio miatt a kilomikron és a VLDL felhalmozódik. • Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.