COX-2 hemlar hvað getum við lært?

1. COX-2 hemlar hvað getum við lært? Magnús Jóhannsson Lyfjafræðistofnun H.Í. www.hi.is/magjoh Lyfjastofnun www.lyfjastofnun.is Magnús Jóhannsson

2. COX-2 hemlar, hvað er það? skilgreining ekki einföld vegna þess að COX-2 hemlar og önnur bólgueyðandi verkjalyf (NSAID) eru öll með mismunandi sérhæfni í verkun á COX-1 og COX-2 þess vegna eru engin skýr mörk á milli þessara flokka Magnús Jóhannsson

3. COX-1 vs. COX-2 • 1987 var sýnt að tvö ensým, COX-1 og COX-2, geta breytt arakídonsýru í prostaglandín H2 sem er fyrsta stig í myndun prostaglandína og tromboxana • talið var að æskilegar verkanir lyfja eins og íbúprófens eða naproxens væru vegna hemlunar á COX-2 en aukaverkanir vegna hemlunar á COX-1 Magnús Jóhannsson

4. coxíb • margir framleiðendur hófu þá þegar leit að sértækum COX-2 hemli og sá fyrsti kom á markað í Evrópu 1999 • rófecoxíb (Vioxx) Magnús Jóhannsson

5. coxíb • hafa fengið markaðsleyfi í Evrópu • rófecoxíb (Vioxx)(tekið af markaði í sept. 2004) • celecoxíb (Celebra, Onsenal)(minnst COX-2 sért.) • parecoxíb (Dynastat) • valdecoxíb (Bextra)(tekið af markaði í apríl 2005) • etorícoxíb (Arcoxia) • bíða markaðsleyfis • lúmíracoxíb (Prexige)(mest COX-2 sértækt) Magnús Jóhannsson

6. Fyrsta bakslagið • í september 2004 voru birtar bráðabirgðaniðurstöður úr rannsókn á rófecoxíbi (Vioxx) við sepum í ritstli (APPROVe rannsóknin) • hættan á hjarta- og æðaáföllum var um helmingi meiri í rófecoxíbhópnum en í lyfleysuhópnum • framleiðandi tók lyfið af markaði - var það eðlileg og skynsamleg ákvörðun? Magnús Jóhannsson

7. Er vandamálið tengt öllum lyfjaflokknum (class effect)? • já • klárt fyrir rofecoxíb, valdecoxíb og etorícoxíb • sterkar vísbendingar fyrir celecoxíb og lúmíracoxíb • háð skammti, meðferðarlengd, aldri, áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma Magnús Jóhannsson

8. Var hjálp í klíniskum meðferðarprófunum? • já • fyrst vísbendingar í VIGOR og fl. • síðar fleiri vísbendingar úr ýmsum rannsóknum á árunum 2000-2004 • haustið 2004 niðurstöður úr rannsóknum á rófecoxíbi við sepum í ristli sem sýndu verulega aukna áhættu á hjarta- og heilaáföllum Magnús Jóhannsson

9. Var hjálp í aukaverkanatilkynningum? • nei, ekki teljandi • aukaverkanatilkynningar virka mjög vel þegar aukaverkun er sjaldgæft fyrirbæri (lifrarskemmdir, nýrnaskemmdir, trufluð blóðkornamyndun, ...) • þær virka ekki vel þegar aukaverkun er algengt fyrirbæri eins og hjarta- eða heilaáföll Magnús Jóhannsson

10. Átti að gera eitthvað strax 1999? • í VIGOR rannsókninni var fimm sinnum hærri tíðni af hjartaáföllum hjá þeim sem tóku rófecoxíb en þeim sem tóku naproxen (tölurnar voru þó lágar) • framleiðandi túlkaði þetta sem tilviljun og/eða að naproxen hefði varnandi áhrif • gera hefði átt rannsókn sem væri hönnuð til að skoða þetta – auðvelt að vera vitur eftirá Magnús Jóhannsson

11. Er hægt að þvinga fram rannsóknir á lyfi eftir markaðssetningu? • markaðssetning er iðulega samþykkt af EMEA og FDA með skilyrðum um frekari rannsóknir • árangur af þessu er ekki góður og hvorki EMEA né FDA hafa tæki til að fylgja málum eftir • hvorki EMEA né FDA geta þvingað framleiðendur til að setja í gang rannsóknir eftir markaðssetningu Magnús Jóhannsson

12. Var hægt að sjá þetta fyrir? • mekanismar voru þekktir frá 1998 en samt komu aukaverkanir á hjarta- og æðar á óvart • miklar vonir voru bundnar við þessi lyf • allir vildu að lyfin hefðu mikla kosti og fáa galla (óskhyggja)-þetta kann að hafa blindað einhverja Magnús Jóhannsson

13. Hvernig auka coxíb hættu á hjarta- og heilaáföllum? • þau hamla COX-2 meira en COX-1 en við það • minnkar myndun á PGI2 • minnkar ekki myndun á TXA2 • við það • hækkar blóðþrýstingur • eykst hraði æðakölkunar • eykst viðloðun blóðflagna og þar með hætta á segamyndun Magnús Jóhannsson

14. Er ávinningur í coxíbum? • verkjastillandi verkun • svipuð og hjá eldri lyfjum? • minni erting í meltingarfærum? • ávinningur fyrir rófecoxíb • ekki öruggur ávinningur fyrir cele- og valdecoxíb • það sem skiptir máli er hlutfall ávinnings og áhættu en hvernig á að meta það Magnús Jóhannsson

15. Brugðust EMEA og FDA? • ýmsir hafa sakað yfirvöld um að hafa brugðist við að tryggja öryggi sjúklinga • sagt var t.d. um samband FDA og lyfjaframleiðenda að það væri too cozy • eftir naflaskoðun hjá EMEA og FDA er komin sú niðurstaða að þetta hafi ekki verið hægt að sjá fyrir og engin mistök hafi verið gerð Magnús Jóhannsson

16. Brást lyfjaiðnaðurinn? • ýmsir hafa sakað lyfjaframleiðendur um að hafa ekki gætt nægjanlega vel að öryggi sjúklinga og þeir hefðu strax 1999 átt að hefja sérstaka rannsókn á sambandi coxíba og hjartaáfalla • þetta er auðvelt að segja nú og vera vitur eftirá Magnús Jóhannsson

17. Mörgum spurningum er ósvarað • auka eldri lyfin líka hættu á hjarta- og æðaáföllum? • coxíb og aspirín saman? • eldri lyfin og sýruhemjandi lyf saman? Magnús Jóhannsson

18. Hvernig er staðan nú og hvað er framundan? • rófecoxíb og valdecoxíb afskráð • endurmat í gangi hjá EMEA og FDA varðandi celecoxíb, parecoxíb og etorícoxíb • tillögur um breytingar á SPC eiga að liggja fyrir um þessar mundir • hvað með lúmíracoxíb? Magnús Jóhannsson

19. Er hægt að koma í veg fyrir svona í framtíðinni? • ekki í fyrirsjáanlegri framtíð • klíniskar rannsóknir fyrir markaðssetningu eru hvorki nógu stórar né standa nógu lengi til að aukaverkanir komi vel í ljós • lyfjagát (pharmacovigilance) er mjög mikilvæg þó hún leysi ekki öll vandamál Magnús Jóhannsson