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影响类风湿关节炎疗效的因素

影响类风湿关节炎疗效的因素. 中西医结合风湿病专科 兰培敏. 一、类风湿性关节炎三个误区. 误区一关节痛就是骨关节炎 类风关会导致关节疼痛、僵硬、肿胀，难以将其与骨关节炎区分，以为只需贴膏药或者服用止痛片就能对付过去，有的甚至完全当作骨关节炎来对待。二者区别： 从性质来说 ：类风关 —— 全身性的自身免疫性疾病。而骨关节炎是一种和年龄息息相关的骨退行性病变。

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影响类风湿关节炎疗效的因素

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  1. 影响类风湿关节炎疗效的因素 中西医结合风湿病专科 兰培敏

  2. 一、类风湿性关节炎三个误区 • 误区一关节痛就是骨关节炎 类风关会导致关节疼痛、僵硬、肿胀，难以将其与骨关节炎区分，以为只需贴膏药或者服用止痛片就能对付过去，有的甚至完全当作骨关节炎来对待。二者区别： 从性质来说：类风关——全身性的自身免疫性疾病。而骨关节炎是一种和年龄息息相关的骨退行性病变。 从症状来看：类风湿性关节炎起病缓慢，先经历几周到几个月的疲倦无力、体重减轻、食欲不振、低热和手足麻木刺痛等前驱症状。关节晨僵是不少类风湿关节炎患者的首发症状。骨关节炎患者也会感到关节疼痛，稍微活动后疼痛会有所减轻，但如活动过多，疼痛则会加重，且其发病与气候变化密切相关。 疼痛部位：骨关节炎导致的疼痛一般都发生在负重关节和活动频繁的关节，比如膝关节、髋关节等。类风湿性关节炎则表现出对称性，即在身体的对称关节发作。 发病年龄：骨关节炎是一种随着年龄增长而高发的骨退行性疾病，中老年人为多。类风湿性关节炎可见于任何年龄，发病人群以青壮年为主，女：男约2~3：1，且中年女性更易发病。因此，如果有类风湿疾病家族史，关节经常出现晨僵、疼痛、肿胀，特别是中老年女性，尤需引起警惕

  3. 误区二轻视类风关的高致残性 发病初，患者可能只是因关节肿胀而导致精细动作时出现困难。 随着疾病的发展，会慢慢变得无法完成简单的日常动作，如洗脸、穿衣等。如果不接受正确、积极的治疗，50%~70%的患者在得病两年后会出现骨质破坏，多数病人在得病3年后就会发生不同程度的残疾，严重影响生活质量。 作为一种全身性疾病，类风湿性关节炎除了会引起关节炎和关节畸形外，还会损伤内脏，引起类风湿血管炎、类风湿肺病以及肾脏病等。

  4. 误区三不坚持治疗，迷信偏方 张奉春指出，我国类风湿性关节炎的早期诊断率和治疗率都较低。患者应该在医生的指导下及时采取正规的疗法，不要轻易相信一些所谓的秘方、偏方，更不能一味依赖止痛消炎药，否则会耽误治疗时机，影响治疗效果。 传统药物主要包括消炎镇痛类和激素类药物，这类药能帮助患者缓解症状，减轻疼痛，却不能阻止关节损害的发生。

  5. 二、RA的诊断

  6. RA分类（诊断）标准的演变 1987 1966 1956 1961 罗马标准 纽约标准 ARA标准 ACR标准 建立于共识基础上 病例对照分析得到

  7. ACR-87标准的制定：不利于早期诊断

  8. ACR-87标准不 利于早期诊断

  9. ACR-87标准的制定：不利于早期诊断 PsA 4% SLE 20% • 其他 40% OA 32% Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24 病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病 RA平均病程7.7年 针对病程长、症状典型者

  10. ACR-87标准：持续<12周患者特异性不好 100 80 60 关节炎持续 关节炎缓解 40 20 0 <=6周 <=12周 >12周 Green M et al. Arthri.s Rheum 1999 42(10); 2184‐2188

  11. 病例：女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周， RF++++，晨僵40分钟ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年

  12. Picture Frame ACR87标准敏感性 不好

  13. 病例：女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分钟病例：女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分钟

  14. 早期治疗--RA治疗新策略的重要内容 The Earlier the Better！ 早期诊断RA有临床的迫切性和必要性 早期积极治疗停药患者更多 DMARDs可以阻断部分RA的演变过程 “RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的

  15. 早期RA分类(诊断)标准的制定 RA最主要的临床特征 ：关节炎的持续性和侵蚀性

  16. 建立新分类标准的目的 • 识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关节炎 • 早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA”

  17. ACR/EULAR 2009年 RA诊断标准 6分或以上 肯定RA诊断

  18. 2009RA分类标准同ACR87标准的区别 排除其它疾病为前提 强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR 废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件

  19. 早期RA分类(诊断)标准使用的注意事项

  20. 诊断RA必备的两个条件 例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常 关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR 排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）

  21. 其他注意事项： • 受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1st CMC ）关节和第一跖趾关节（1st MTP） • 中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节 • 小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1st IP）、跖趾关节2-5 （MTP 2-5）、腕关节

  22. 每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分

  23. 满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎） • 有无典型侵蚀改变 • 关节受累数血清阳性 CRP/ESR 病程

  24. 关于关节侵蚀：满足必备条件即可诊断 否 是 1个以上关节炎 非RA 能否用其他疾病解释? 否 是 有无典型的影像学改变? 诊断为非RA 否 是 应用分类标准 诊断为RA

  25. RA诊断流程图 10个以上关节炎（有小关节） 否 是 4-10个小关节 血清阳性+/++ 否 是 肯定RA 1-3个小关节 血清阳性+/++ 否 是 2-10个大关节 血清阳性+/++ 否 是 根据急性期炎症反应物和病程 血清阳性+/++

  26. 三、RA治疗：目标治疗（Treat-to-Target） • 以降低疾病活动度达到临床缓解或低活动度为目标 • 追求更加个体化治疗 M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60

  27. 有待解决的问题：统一临床缓解的标准

  28. 也有建议：下述指标达标 • 关节肿胀数=0 • 关节压痛数=0 • CRP/ESR正常

  29. 早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target） 严格控制（tight control） MTX是治疗的核心药物（anchor drug) MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂 合理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药

  30. 先减或停用皮质激素 • 其次是生物制剂 • 最后考虑是否减停MTX或其它传统DMARDs

  31. 药物选择：皮质激素 Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):76–8. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309–18. • 大剂量（40－60mg/d）可作为诱导缓解 • 激素>10mg/d长期使用应避免 • 小剂量（<5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等

  32. 四、其他影响因素 1、RA患者和正常人的4种食物不耐受情况,发 现牛奶、鸡蛋更容易引起不耐受,而小麦和猪肉引起的不耐受低。 食物特异性免疫球蛋白(IgG)抗体与RA的相 关性。 • 早在1992年, 有学者就进行食物不耐受与RA一期临床研究:剔除牛奶和人工色素过敏原后,双盲对照实验的临床效果。说明食物不耐受对类风湿因子阳性的RA患者的影响值得重点关注。

  33. 检测14位RA患者和20位健康对照人血清和肠液中的食物IgG、IgA和IgM抗体。抗体种类有牛奶(α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、干酪素)、谷物、鸡蛋(蛋清)、鳕鱼和猪肉。发现RA患者的肠液中3种食物特异性免疫球蛋白都升高。检测14位RA患者和20位健康对照人血清和肠液中的食物IgG、IgA和IgM抗体。抗体种类有牛奶(α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、干酪素)、谷物、鸡蛋(蛋清)、鳕鱼和猪肉。发现RA患者的肠液中3种食物特异性免疫球蛋白都升高。 • 进行牛奶蛋白乳质和麦麸的直肠激发试验,发现27%的RA患者对食物不耐受。尤其是对牛奶蛋白乳质、猪肉和小麦麦麸。11%的患者黏膜对牛奶蛋白乳质呈现强烈反应, 22%的患者黏膜对牛奶蛋白乳质呈现适度反应, 33%的患者黏膜对小麦麦麸 呈现适度反应。

  34. RA患者有必要进行食物不耐受检测,并进行饮食指导。但随访患者饮食调整前后食物特异性IgG水平的变化与症状缓解情况(内在的关联性)的作用尚待进一步探讨。RA患者有必要进行食物不耐受检测,并进行饮食指导。但随访患者饮食调整前后食物特异性IgG水平的变化与症状缓解情况(内在的关联性)的作用尚待进一步探讨。

  35. 2、年龄因素 老年发病的RA患者具有如下特点: (1)仍以女性多见,但男性比例有所增高。 (2)首发在肩、膝关节者多见 (3)手足凹陷性水肿是老年性类风湿关节炎的显著特点。 (4)贫血在老年组更为突出,与老年人骨髓再生能力差、蛋白代谢障碍及伴随其他慢性疾病有关。 (5)老年组类风湿因子阳性率明显高于非老年组,且高滴度多见。类风湿因子强阳性易致血管炎及全身性严重病变,往往会影响预后,并提示病情有活动性 (6)老年组患者并发骨关节炎者增多对老年患者,出现膝关节持续肿痛,经休息及非甾体抗炎药物治疗不能缓解者,应考虑到早期RA的可能。 (7)老年性类风湿关节炎伴随疾病的发生率明显高于非老年者,这给诊断和治疗带来一定难度。

  36. 3、细胞因子： IL-6,IL-17,IL-23细胞因子在RA患者血清中的增多，增加了炎症反应 4、微量元素 有可能为预防、治疗及最终攻克类风湿关节炎（RA）提供新思路

  37. 铁元素与RA 人体必需的10多种微量元素中，铁的数量及其重要性占首位。缺铁或铁利用不良时，氧的运输和储存、二氧化碳运输和释放、电子传递、氧化还原等代谢紊乱，同时损害机体的免疫机制，发生多种疾病，影响人体健康。RA患者中，铁元素主要与贫血和骨关节损伤等有关。 • 1.1铁与RA：鉴别RA并发IDA非常重要。因为缺铁患者通过铁剂治疗可改善症状，而无缺铁的RA患者补铁治疗不仅不能改善贫血，而且能致关节炎症恶化。

  38. 1.2铁与RA骨关节损伤 有学者认为，铁贮存在类风湿关节患者的滑膜中，因增加氧自由基产生持久的炎症。乳铁蛋白是铁离子螯合剂，也是人体重要的抗氧化剂，通过结合游离铁可抑制氧自由基的氧化活动。张伟滨等发现，RA关节液中溶菌酶、乳铁蛋白含量均显著增高，关节软骨修复能力受到损害。

  39. 1.3铁与RA致心肌梗死的风险 RA或全身性红斑狼疮（SLE）患者患急性心肌梗死的风险升高，同时患有高血脂和炎性疾病时实质性风险增加。这种相关可归因于铁储存增加。研究显示血浆铁蛋白与动脉粥状硬化相关，并且此相关性似乎不能被升高的铁贮备和低密度脂蛋白的协同作用加强。因此，血浆铁蛋白可当作RA和SLE患者局部缺血性心脏病的辅助风险参数。

  40. 铜元素与RA • 铜在人体内的含量仅次于铁和锌，RA患者的血铜明显高于正常人，且血液中铜含量升高与疾病的活动性呈正相关。CER（酮蓝蛋白）作为急性期的反应蛋白，定量测定RA患者的CER和类风湿因子（rheumatoid factor，RF）显示，患者组CER明显增加，RA患者的CER与RF呈明显正相关，CER与RF都与RA相关。而且，CER升高与RA活动性升高相关。因此，动态观察血清CER的改变对监测RA患者的病变活动及判断药物疗效有一定的临床指导意义。近年研究表明，阿司匹林络合微量元素铜具有比阿司更强的镇痛消炎和抗风湿效果。

  41. 锌元素与RA 锌对免疫系统的发育和维持正常功能有重要作用，缺锌可破坏其代谢活动和导致辅助和抑制细胞比率下降，细胞因子（IL-2）分泌降低，自然杀伤细胞功能改变，浓度降低，免疫功能受损。 人体内锌与铜的含量比例呈负相关。活跃期RA患者血浆锌水平显著降低，铜水平显著升高；缺锌可能是类风湿性关节炎的病因或病情加重的原因。临床观察发现，口服硫酸锌糖浆可改善患者关节肿胀、晨僵等自觉症状，β-丙氨酰-L-组氨酸锌（AHZ）和西咪替丁治疗可能通过增加骨形成，改善RA绝经后妇女关节周围的骨质疏 松。

  42. 硒元素与RA 硒清除体内过多的活性氧自由基，在细胞抗氧化系统中占重要位置。生理浓度硒可提高细胞和体液免疫功能。RA患者血浆和关节液中硒浓度显著降低，血浆硒与类风湿因子阴性RA呈负相关，对于RF阴性RA，低硒状态可能是一种风险。含硒药物辅助治疗RA可取得显著效果。

  43. 锰元素与RA RA等多种自身免疫性疾病的炎症反应都有一氧化氮（NO）参与。NO水平升高时，贫血与关节肿胀明显。精氨酸酶和一氧化氮合成酶对NO产生具有相互途径，而锰是精氨酸酶活性和稳定性所必需的。测定RA患者关节液中精氨酸酶活性和锰浓度显著降低。关节液中锰低浓度能引起精氨酸酶活性降低，可通过增加RA患者中L-精氨酸含量上调NO产生

  44. 微量元素体内平衡被破坏和重建与RA的诊疗及预防均密切相关，微量元素营养学和微量元素应用研究对进一步治疗RA有重要意义。微量元素体内平衡被破坏和重建与RA的诊疗及预防均密切相关，微量元素营养学和微量元素应用研究对进一步治疗RA有重要意义。

  45. 5、血小板： 有研究报告说，血小板所脱落的极为细小的颗粒可能进入到关节液中，并会加剧与类风湿关节炎有关的炎症。作者还发现了一种叫做GPVI的蛋白，该蛋白会刺激这些粒子的产生。这些现象提示，阻断该蛋白可能是治疗这类关节炎的一种新的途径。来自血小板的微小颗粒是血小板被激活时所释放出的小囊泡，这些颗粒可能会促进造成类风湿性关节炎的炎症过程。

  46. 6、康复护理 • 中医理疗：中药热敷，中药封包，直流电药物离子导入，蜡疗，红外线治疗(TDP)，中频脉冲电治疗，拔罐，中药熏洗，耳穴压籽，针炙，推拿等。 • 康复锻炼：急性期患者应注意减少负重，必要时要制动，保持功能位。运动方法，包括被动运动和主动运动。主动活动锻炼包括运动锻炼、需氧锻炼、伸展运动、娱乐活动，可协助恢复已丧失或减弱了的运动功能，同时，预防和治疗肌肉萎缩、关节僵直和畸形。

  47. 日常生活训练：制订可行性训练计划和利用辅助工具，使患者能独立完成步行、进食、排泄、洗脸、梳头和穿脱衣等动作，减少关节畸形对患者生活的影响，提高患者的生活质量。日常生活训练：制订可行性训练计划和利用辅助工具，使患者能独立完成步行、进食、排泄、洗脸、梳头和穿脱衣等动作，减少关节畸形对患者生活的影响，提高患者的生活质量。 • 家务活动训练：做饭，洗衣，使用家用电器等。 康复锻炼中应该注意的事项康复锻炼中要注意①制订锻炼计划时，要考虑各种疾病的特殊性，选择适当的锻炼方式;②要考虑患者的耐受性和主动积极性，锻炼因人而异;③要充分考虑其他器官系 统受累情况，作出合理的安排;④根据患者病程中病情的变化，随时修改锻炼计划。

  48. 7、心理治疗： 抑郁症患者较多，多做病人的心理治疗，鼓励病人增强治病的信心。 8、经济状况： 经济状况决定患者治疗的顺应性，能否坚持治疗，能否更高档次的治疗。 9、随访的重要性： 用药情况、是否有副作用、定期复查、根据病情的活动调整治疗方案、做DAS评分、日常锻炼、饮食指导等等。

  49. 类风湿性关节炎的治疗是一个长期的过程，患者一定要按照医生的建议坚持服药，不要随意增减、更换药物。除了药物，生活方式上的调理也不可忽视。 在生活中需要关注的问题包括御寒保暖、防止 淋雨、避免过度运动、防止关节损伤、合理饮食 等。

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