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专业培训. 部分水解蛋白配方奶粉 背景信息、产品研发和临床研究. 1. 发生率 发生过敏的原因 婴儿食物过敏的主要表现 过敏的初级预防 低敏奶粉的背景信息 低敏奶粉的临床试验 金装多美滋低敏婴儿配方奶粉的主要特点. 内容. 2. 所有婴儿中，约 6 ％在出生后的第一年中对牛奶蛋白过敏， 2-3 ％出现临床症状。 过去几十年中儿童过敏的发生率增加了 30-50 ％。. 发生率. 3. 围产期的免疫应答. 出生前 : Th2 主导的免疫系统 : 细胞因子 下调细胞免疫 (Th1) → 不排斥 胎儿 和 / 或 母亲的组织. 出生前 与

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Presentation Transcript

  1. 专业培训 部分水解蛋白配方奶粉 背景信息、产品研发和临床研究 1

  2. 发生率 发生过敏的原因 婴儿食物过敏的主要表现 过敏的初级预防 低敏奶粉的背景信息 低敏奶粉的临床试验 金装多美滋低敏婴儿配方奶粉的主要特点 内容 2

  3. 所有婴儿中，约6％在出生后的第一年中对牛奶蛋白过敏，2-3％出现临床症状。所有婴儿中，约6％在出生后的第一年中对牛奶蛋白过敏，2-3％出现临床症状。 过去几十年中儿童过敏的发生率增加了30-50％。 发生率 3

  4. 围产期的免疫应答 出生前: Th2 主导的免疫系统: 细胞因子下调细胞免疫(Th1) → 不排斥胎儿和/或母亲的组织 出生前 与 出生后相比 出生后: 发育成均衡的免疫系统Th1 : 抗感染Th2 : 过敏/变态反应的危险性降低 4

  5. 免疫应答: 生后最初1(几)年 Th1 / Th2 均衡 健康婴儿和过敏婴儿发育的比较 过敏/变态反应 过敏 关键的 时间窗 Th2/Th1 耐受 0 6 12 18 24 30 36 年龄(月) 5 After: Rautava S et al. 2004; JPGN 38:378-388

  6. 医学上认为过敏高危婴儿是指其直系亲属中有过敏史或正处于过敏性疾病期，该婴儿就属于有过敏倾向的过敏高危婴儿 发生过敏的风险因素－遗传因素 5%-15% 20%-40% 25%-35% 40%-60% 60%-80% 6

  7. 食物过敏： 由于免疫系统发育不全，出生后最初1-2年最易发生食物过敏；此阶段婴儿的食物主要依赖于母乳和配方奶粉，因此绝大多数为牛奶蛋白过敏。 吸烟 空气污染 接触过敏原（花粉、尘螨等） “卫生假说”的因素: 儿童早期感染率低、 微生物刺激较少 发生过敏的风险因素－环境因素 7

  8. 过敏性疾病患病率低 过敏疾病流行 枯草热 激化1型的信号 激化2型的信号 哮喘 过敏性湿疹 过敏原 过敏原 + 微生物 MALT部位微生物更新率高 MALT部位微生物更新率低 传统生活方式 讲究卫生的生活方式 卫生假说 8 (From Bonini S, CEA 2000;11:1506)

  9. 发生过敏的风险因素－肠道屏障 • 物理屏障：紧密连接 • 化学屏障：胃肠消化液 • 生物屏障：有益菌、sIgA • 初生婴儿的肠道免疫系统尚未成熟，容易对外来蛋白质产生过敏反应 Sampson H.A. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:S540-7 9

  10. 由于发育不成熟， 婴儿的过敏风险相对较高 免疫功能尚未成熟，倾向于易引起过敏的Th2 方向 肠道通透性较高，大分子蛋白质易穿过肠粘膜 10

  11. 在婴幼儿常見的食物致敏原有以下几类： (1)牛奶 (2)鸡蛋 (3)花生 (4)海产品 (5)豆类 (6)小麦 (7)某些水果 主要食物致敏原 11

  12. 食物过敏与不耐受的区别 12

  13. 婴幼儿食物过敏的主要临床表现 主要临床表现 胃肠道症状 皮肤症状 呼吸道症状 其他 • 腹泻 • 呕吐 • 肠炎 • 肠病 • 胃食管返流 (GER) • 便秘 • 腹痛 • 风团 • 面、颈、手、足部肿胀 • 皮肤充血、炎症 • 特应性皮炎 (AD) /湿疹 • 喘息 • 咳嗽 • 支气管痉孪 • 鼻炎 • 易激惹，频繁 • 哭吵 • 生长发育缓慢 13

  14. 目的──避免被牛奶蛋白致敏 母乳喂养降低对牛奶蛋白过敏的风险 完全母乳喂养4个月以上，可减少4岁前婴儿特异性皮炎的发病风险 水解蛋白配方的低敏婴儿配方奶粉可降低致敏风险，减少过敏反应 “对于有明确遗传性过敏倾向的人工喂养婴儿（高危人群），建议完全用过敏原性确实较低的配方奶粉喂养，因为这样的配方奶粉可降低食物不良反应的发生率，特别是对牛奶蛋白的不良反应。” ─ 欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会（ESPGHAN ）/ 欧洲儿童变态反应和临免疫学会（ESPACI） “有明显过敏反应家族史的过敏高危婴儿，完全用母乳或低敏配方奶粉喂养可受益，用部分水解蛋白配方奶粉喂养也可受益。” － 美国儿科学会（AAP） 牛奶蛋白过敏的初级预防 14

  15. 雀巢20年前提出了这个概念 部分乳清蛋白水解产物 高危 (完全健康)婴儿 味道好 (很受欢迎) 最初科学家对此有很大怀疑 竞争对手的反应各不相同 部分水解还是深度水解(暗示有诱导耐受的作用) 有非常大的地区差异 1990年代之前专业立场和监管部门的立场一直滞后 在美国：低敏的声称只能用于治疗产品 (Nutramigen, Neocate) 在欧盟：低敏的声称按IMF法令可用于健康婴儿 (=预防性应用) 低敏奶粉的历史 + 背景 15

  16. 牛奶蛋白的水解 酶的选择 加工处理条件 超滤 深度水解产物和部分水解产物 味道的定位 低敏产品的技术挑战 16

  17. COOH 酶催化的水解 C-NH 2 C-NH 2 蛋白酶 H O 2 C-NH COOH 2 蛋白酶 COOH 17

  18. 蛋白质的三级结构 18

  19. 属于蛋白质 可裂解特异性的肽键 对热敏感 活性取决于温度和 pH 蛋白酶(蛋白水解酶) 19

  20. 市售的酶 20

  21. 溶解度(提高) 乳化特性 (稳定性降低) 粘度 (降低) 起泡特性 (降低) 味道 (苦味、后味和臭味) 蛋白水解产物的功能特性变化 21

  22. 甜味: 甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、脯氨酸、丝氨酸、赖氨酸、谷氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸 咸味: 组氨酸 酸味: 组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸 苦味: 脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、精氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、半胱氨酸 怪味: 谷氨酰胺、天冬酰胺、蛋氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸 氨基酸的味道 22

  23. 疏水氨基酸有苦味 疏水氨基酸“躲藏”在蛋白质分子的内部 分解成小的肽分子后疏水氨基酸的的苦味加重 苦味 亮氨酸 亮氨酸 + 亮氨酸 23

  24. 分子量分布 24

  25. 很小的肽分子不容易诱发IgE介导的过敏反应 过敏反应发生过程中有3个基本事件： 产生IgE抗体 [B淋巴细胞产生各种类型的免疫球蛋白(Ig)] 肥大细胞被活化-释放组织胺 过敏原与抗体结合 IgE抗体与肥大细胞结合 [肥大细胞中充满组织胺和其他化学介质] • 过敏原必须有2个IgE结合位点，两个结合位点之间有1个间隔 • 理论上最小为1500 D; 实际为: 5000 D 25

  26. 深度水解蛋白(Nutrilon Pepti)的生产过程 热处理 水解 超滤 产品 废料 26

  27. 没有正式定义，也没有判断标准 深度水解产物几乎不含任何能引起已致敏婴儿发生过敏反应的残留过敏原 适用于治疗和预防 简单的概念: 完全消除过敏原 在美国: 只有适合于治疗使用的水解产物才被称为“低敏”。 部分水解产物中含有少量可引起过敏的肽，不适合用于治疗!!! 预防的概念是基于 两个原则 大部分消除过敏原 少量比较大的肽分子容易消化，可能会诱导对过敏原的耐受能力 部分水解产物比深度水解产物相比的优点表现在：味道、技术特点和成本 部分水解产物还是深度水解产物 27

  28. 必须有客观和经过科学证实的数据作为所提出的产品特性的证据必须有客观和经过科学证实的数据作为所提出的产品特性的证据 配方奶粉应当满足欧盟关于IFFO成分的通用标准 可能引起免疫反应的部分应当< 蛋白总量的1% 含有蛋白水解产物的产品，如果没有证据说明能够用于婴儿/儿童的治疗，则应当在产品标签上标注这一禁忌症 口服的配方奶粉在动物中不应引起对这种配方奶粉所用的完整蛋白发生致敏作用 这说明没有进行临床试验的严格要求!!! 但是: SCF委员会2003年建议在推出用水解蛋白产物配制的产品上市以前，应当进行妥善的临床试验 (主要是出于安全考虑) 欧盟对蛋白水解产物配制的IFFO提出低敏主张的规定 28

  29. 安全方面: 体重增加和临床耐受性 Dehennin等(2004): 13周喂养研究，40名婴儿用新的低敏配方奶粉，34名婴儿用以前的 配方奶粉：生长情况均良好 2000年以后“Omneo-Comformil”中用了相似的蛋白水解产物作为活性物质的一部分 Schmelze等(2003): 12周喂养研究，约50名婴儿用水解蛋白配方奶粉，约50名婴儿用标准的婴儿配方奶粉：生长情况均良好 效果方面: 新的纽密科研究正在进行中 (如，在新加坡的KK医院) GINI研究(Von Berg et al, 2003)中的数据表示有部分水解蛋白产物(雀巢)的特点 低敏配方奶粉的临床试验 29

  30. 低敏配方奶粉的临床试验(Von Berg et al., 2003) 2252名婴儿随机分组 至少随访最初的4周时间 用试验配方奶粉喂养 完成12个月的随访 符合研究方案 试验完成情况 30

  31. 有过敏性疾病家族史的婴儿生后12个月时特发性皮炎的发生率有过敏性疾病家族史的婴儿生后12个月时特发性皮炎的发生率 11 14 12 * ** 特发性皮炎% * p<0.05 ** p< 0.01 von Berg A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:1442-7 31

  32. 目前的循证医学处理标准（包括治疗和预防）(相当保守)是由所谓的“Cochrane综述”提供的，这种综述就是对证据的力度进行严谨评估的文献系统性综述目前的循证医学处理标准（包括治疗和预防）(相当保守)是由所谓的“Cochrane综述”提供的，这种综述就是对证据的力度进行严谨评估的文献系统性综述 最近关于低敏配方奶粉的Cochrane综述日期是：2006年7月 Osborn DA & Sinn J: 含水解蛋白的配方奶粉用于预防婴儿的过敏和食物不耐受 低敏配方奶粉不比完全母乳喂养好 低敏配方奶粉减少高危婴儿中儿童过敏和婴儿CMA的证据有限 需要进行更多更好的试验 低敏配方奶粉的临床试验 32

  33. 33

  34. 关于水解产物IFFO的Cochrane综述(Osborne & Sinn, 2006) 分析 04.01 比较04延长喂养时间：水解蛋白配方奶粉与牛奶配方奶粉相比，终点 01 任何过敏 比较：04延长喂养时间，水解蛋白配方奶粉与牛奶配方奶粉相比 终点：01 任何过敏 研究 治疗 对照 相对风险（固定） 权重 相对风险（固定） 01 婴儿期（发生率） 小计 事件总数260（治疗组），177（对照组） 齐性检验卡方值=7.53 df=6, p=0.27, I2=20.3% 总体效应检验z=2.60，p=0.009 34

  35. 低敏配方奶粉中添加特殊益生元组合的作用 双盲、安慰剂对照、随机化、前瞻性研究 婴儿:- 206名健康的足月婴儿，父母至少一方有过敏的家族史 喂养方案:- 出生后的最初2周内开始用配方奶粉喂养，直到生后6个月- 可以混合喂养到生后第6周 配方奶粉:- 低敏配方奶粉 (eHF)+特殊的益生元组合 (n=102) • 低敏配方奶粉 (eHF) +麦芽糖糊精(对照组; n=104) • 终点指标:- 主要终点: 特应性皮炎- 测定部分婴儿(n=42)的IgE和IgG4 35 Moro G et al. (2006) Arch Dis Child 91: 814-819

  36. 过敏高危婴儿中特应性皮炎和大便双歧杆菌(6个月时)过敏高危婴儿中特应性皮炎和大便双歧杆菌(6个月时) 18 36 p<0.0.014 P<,0.001 Mann Withney U检验 15 30 12 24 23.1% 10.28 特应性皮炎的累积发生率 9 18 双歧杆菌计数 (log cfu/g大便) 中位数 (IQR) 平均 (95% CI) 8.65 6 12 中位数 (IQR) 9.8% 3 6 平均 (95% CI) 0 0 益生元 低敏配方奶粉 (n=10/102) 益生元 低敏配方奶粉 (n=50) 标准低敏 配方奶粉 (n=44) 标准低敏 配方奶粉 (n=24/104) 36 Moro G et al. (2006) Arch Dis Child 91: 814-819

  37. 过敏高危婴儿随访期间的特应性皮炎和总感染数(18-24个月时)过敏高危婴儿随访期间的特应性皮炎和总感染数(18-24个月时) P<0,.05 p<0.05 150 30 150 120 24 24.0% 特应性皮炎的累积发生率(%) 90 18 97 累积的总感染数 60 12 11.8% 30 6 0 0 益生元低敏配方奶粉(n=64) 标准低敏配方奶粉(n=68) 益生元低敏配方奶粉(n=64) 标准低敏配方奶粉(n=68) 37 Arslanoglo et al. (2007) JPGN, in press; presented at ESPGHAN 2007

  38. Plasma IgE and IgE/IgG4 in High-Atopy-Risk Infants (at 6 mo.) 18 30 p = 0.0142 (t检验) p = 0.0016 (t检验) 15 25 12 20 20% 总IgE/IgG4比值(x1000, m + SD) 总IgE (kU/ml, m+ SD) 9 15 15% 6 10 7% 3 5 3% 0 0 益生元低敏配方奶粉 标准低敏配方奶粉 益生元低敏配方奶粉(n=21) 标准低敏配方奶粉(n=21) 38 Moro G et al, presented at 21st Int Symp Neonat Int Care Milano, Nov 2004

  39. Immunity Immunity 低敏配方奶粉预防的双重保护作用 过敏高危婴儿 (占所有婴儿的25-35%) 特殊的乳清蛋白成分 益生元组合 (GOS/FOS) 营养预防 =母亲过敏和/或父亲过敏和/或同胞过敏 部分蛋白水解产物 避免大量过敏原 生理机制 形成最理想的肠道菌群 均衡的耐受性诱导作用 良好的免疫发育 12个月时发生湿疹的风险降低1/3(从30%降低到20%) 临床受益 39

  40. 渗透压和肾溶质负荷 • 婴儿渗透压主要受母乳或婴儿奶粉(包括婴儿液体奶)中的P、Na、K、CI等离子制约。 • 婴儿如果较长时间食用高渗透压婴儿奶制品，不仅能使婴儿体重增长过快(由于水与钠的潴留)，也有可能引起大脑损害并为长大后患上糖尿病埋下隐患。 • 渗透压可以通过肾溶质负荷公式来间接计算，也可以利用渗透压仪来直接测量。 • 潜在的肾溶质负荷（PRSL）：没有参与新组织合成，也没有通过肾外途径排泄，需要通过尿液排泄的食源性溶质。 40

  41. 多美滋HA渗透压在推荐范围，不增加肾脏负担 PRSL<33 mOsm/100 kcal，不会加重足月新生儿的肾脏浓缩负担。 PRSL：潜在肾溶质负荷 41 J Nutr 2002;132:1395S-1577S

  42. 目标人群和声称 供发生过敏危险性高的婴儿(父亲和/或母亲和/或同胞有过敏)用的预防性配方奶粉。 特殊营养成分和理论依据 正常的IFFO /完整蛋白质：被部分水解的乳清蛋白产物所取代 符合欧盟关于IFFO法令的特殊规定 现有临床试验数据 因为水解产物与 Omneo水解产物非常相似：没有安全问题 纽密科低敏配方奶粉还没有已完成的疗效研究 雀巢低敏配方奶粉有大量中等质量的研究 最近的Cochrane综述中提供了一定的有利结论 医学界支持指数 (0-5分制评分): 3分 竞争优势 雀巢开拓了这一市场并且目前仍然处于领先(纽密科: 第2位) 在美国，低敏（HA）这个词不能用于预防/而是适用于治疗 低敏配方奶粉总结 42

  43. 预防过敏－水解蛋白 降低致敏风险 减少过敏反应 增强免疫－独特专利益生元组合 促进有益菌生长繁殖 降低特应性皮炎发生 临床验证天然增强免疫力 金装多美滋低敏婴儿配方奶粉－持久双重保护 43

  44. -完- 谢谢 44

  45. 过敏性皮炎 0.1 0.5 1.0 5 10 有预防作用 高危婴儿 低危婴儿 无预防作用 哮喘 有预防作用 高危婴儿 无预防作用 低危婴儿 无母乳喂养比较好 母乳喂养比较好 母乳喂养和牛奶配方奶粉预防婴儿期过敏的比较：荟萃分析 比值比 (95% 可信区间) 45 (Gdalevich : JAAD2001;45:520 & J Ped 2001;139:261)

  46. 与牛奶配方奶粉相比，大豆配方奶粉对初级预防没有作用与牛奶配方奶粉相比，大豆配方奶粉对初级预防没有作用 相对危险性 (95% CI) 0.1 0.5 1.0 5 10 任何过敏 过敏性皮炎 无预防作用 哮喘 牛奶过敏 大豆配方奶粉比较好 牛奶配方奶粉比较好 (Osborn/Sinn, Cochrane Review 2006) 46

  47. 相对危险性(95% CI) 0.1 0.5 1.0 5 10 NNT = 12 .79 任何过敏 (p=0.009)* .84 过敏性皮炎 (p=0.1)** .57 哮喘 (p=0.07)$ .36 牛奶过敏 (p=0.03)‡ 蛋白水解产物比较好 牛奶配方奶粉比较好 蛋白水解产物(PH)与牛奶(CM)配方奶粉对婴儿期过敏的作用：荟萃分析 *7个研究, n=2519 $4 个研究, n=318 (Osborn/Sinn, Cochrane Review 2007) **8个研究, n=2558 ‡1 个研究, n =67 47

  48. 水解蛋白配方奶粉(HF)对预防过敏的意义 • 在不完全母乳喂养的婴儿中，水解蛋白配方奶粉在降低过敏发生率方面比牛奶配方奶粉好的证据有限 • 水解蛋白配方奶粉不能替代母乳 • 没有水解蛋白配方奶粉对低危婴儿有好处的证据 • 对哮喘没有作用 • 没有充分的证据说明充分水解的配方奶粉(eHF)比部分水解的配方奶粉(pHF)好，但两者都是安全的 48 (Osborn/Sinn, Cochrane Review 2006)

  49. 降低体内肠道通透性 增加母乳的TGF b和减少湿疹 增加sIgA改善粘膜防御功能 食物过敏模型中OVA-IgE降低和 IL-12升高 通过树突细胞诱导增加产IL-10的T-调节细胞 益生菌*的抗过敏作用 *活的或者死的细菌，摄入后对健康有益(即，乳杆菌GG, 干酪乳杆菌，罗伊乳杆菌) 49

  50. 乳杆菌GG 1X1010 2-4周出生前和哺乳期或者婴儿 x 6个月 相对危险性 (95% CI) 0.1 0.5 1.0 5 10 .51 NNT=4.5 2岁过敏性皮炎 .57 NNT=5.0 4岁过敏性皮炎 安慰剂比较好 乳杆菌GG比较好 • 母乳中* TGF-较高与4岁时eNO较低* • 总IgE、s-IgE或哮喘没有差异 益生菌对初级预防的作用：2年和4年随访数据 (*p<0.05) (n=107-132) 50 (Kalliomaki, Lancet 2001;357:1076; 2003:361:1869)

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