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MARCADORES INFLAMATÓRIOS E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA

MARCADORES INFLAMATÓRIOS E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA. Jacqueline I Alvarez-Leite alvarez@ufmg.br Laboratório de Bioquímica Nutricional Departamento de Bioquímica e Imunologia Instituto Alfa de Gastroenterologia UFMG. Fatores de Risco (  3).

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MARCADORES INFLAMATÓRIOS E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA

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Presentation Transcript

  1. MARCADORES INFLAMATÓRIOS E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA Jacqueline I Alvarez-Leite alvarez@ufmg.br Laboratório de Bioquímica Nutricional Departamento de Bioquímica e Imunologia Instituto Alfa de Gastroenterologia UFMG

  2. Fatores de Risco ( 3) Nível de Definição Obesidade Visceral Circunferência cintura (cm) Homen: >102; mulher: >88 Hipertrigliceridemia  150 mg/dl HDL-c (mg/dl) < 40 (Homem); < 50 (mulher) Pressão arterial  130/ 85 mm Hg Glicemia de jejum  110 mg/dl SÍNDROME METABÓLICA (ATPIII) Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.

  3. Alterações metabólicas pelo excesso de peso. • Lipólise Gordura Visceral = leito esplâncnico • Lipólise gordura subcutânea = circulação sistêmica

  4. ADIPOCITOS PARTICIPAM DE: • Regulação do balanço energético e ingestão de calórica • Imunidade: proteínas do complemento • Sensibilidade a insulina: adiponectina • Angiogênese: VEGF • Inflamação: leptina, adiponectina, resistina TNF alfa e IL-6 • Pressão arterial: angiotensinogênio • Reprodução: leptina • Metabolismo lipídico: Prot ligada ao retinol, CETP

  5. ADIPOCINAS • Identificação: Secreção pelo tecido adiposo • In vitro: adipocina retirada de adipócitos isolados ou daqueles derivados de pré adipócitos • In vivo: Detetecção de adipocina maior nos capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterial • Expressão gênica: vista em TA ou adipócitos • 15 adipocinas foram identificadas

  6. Tecido adiposo secreta substâncias (adipocinas) • TNFα • Resistina • Adiponectina • IL-6 • PAI-1 • Leptina • AGL • Angiotensinogênio • Visfatina • IL- 1 • SHARMA & CHETTY, 2005

  7. Tecido Adiposo como tecido endócrino • Na obesidade = aumenta tecido adiposo e aumenta a concentração de adipocinas no sangue, exceto adiponectina • Produção adipocinas maior na obesidade visceral

  8. Leptina • - Proteína codificada pelo gene ob • Mutação do gene (camundongo ob/ob): obesidade grave ou mutação do receptor (db/db ou rato Zucker) • Propeptídeo: 167 Aa. • Madura: 4 alfa hélices semelhante a citocinas e 2 folhas beta. • Receptor leptina com 6 isoformas por splicing alternativo de 1 gene: Domínio extracelular idêntico mas o intracelular variável. • Ob-Rb: funcional. Possui sítios de fosforilação para transmissão do sinal • Ob-Ra: forma curta, mas sinaliza em alguns tipos celulares • Ob-Re: forma solúvel

  9. Produção Leptina • Fonte: TA Branco (subcutâneo principal) • Fontes secundárias: TA marron, placenta, músculo esquelético, epitélio gástrico • Taxa sangue: 1 a 30 ng/mL (3x maior em mulheres que em homens de mesmo IMC) • Circula como monômero livre ou ligado ao receptor • Indução: alimentação, insulina, corticóides, estrogênios e TNF-a • Inibição: AGL, Hormônio crescimento, ligantes de PPAR

  10. Leptina e Obesidade • Hormônio da SACIEDADE • Regula a ingestão alimentar em função das reservas energéticas • Homem: maiores taxas em obesos (contrario animais) • 2 hipótese: • Perde seu papel regulador • Resistência a leptina

  11. Adiponectina • Proteína de 30 kDa com 230 Aa com uma seqüência sinal, um domínio globular no C terminal e um domínio colágeno-like no N terminal. • Oligomerização essencial para sua função • 2 receptores: • AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globular • Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptor

  12. Adiponectina • Adipocina mais abundante no sangue (5-30 ng/mL) • Fonte: adipocito (porem taxa sangue não varia com adiposidade) • Relação inversa entre [sangue] e IMC • Indução: Insulina, ligante PPAR • Glicocorticoides, testosterona TNF a e IL-6

  13. Funções da Adiponectina • Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina • Fígado: Forma hexamérica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênese • Músculos: trimero estimula utilização de glicose e oxidação AG • Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2

  14. Adiponectina • Captação de glicose (músculos) • Glicemia • Oxidação lipídica • Sensibilidade à insulina • Gliconeogênese (fígado) • Expressão, proliferação de moléculas de adesão (artéria) • Adesão, proliferação, fagocitose e deposição de lipídeos em monócitos

  15. Resistina • Proteína de 12kDa • Faz parte de uma família de moléculas encontradas nos sítios inflamatórios • Secretada como dímero, mas existe também como molécula de alto peso molecular • Não tem receptor identificado

  16. Produção de Resistina • Fonte: mononucleares e M0 sangue e secundariamente pré adipócitos, pâncreas e placenta • Aumento dos níveis sangue em obesos • Regulada por • Indução: corticoides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1, IL-6, TNF a • Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.

  17. Funções da Resistina • Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção hepática • Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no homem.

  18. Papel das Adipocinas Resistina exerce ação oposta à da insulina, reduzindo sua capacidade de metabolizar glicose adequadamente, favorecendo, assim, o aumento das concentrações de glicose no sangue Adiponectina Facilita a ação da insulina, reduzindo o risco de diabetes

  19. Visfatina • Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF) • Relação entre [sangue] e IMC • Função endócrina semelhante a insulina: fixa e ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina) • Função autocrina/paracrina potencial: adipogênese.

  20. Os níveis de adiponectina são inversamente relacionados a quantidade de tecido adiposo no corpo e os de resistina são diretamente relacionados Perfil hormonal que favorece DM e DCV GORZELNIAK et al., 2002; SHARMA & CHETTY, 2005

  21. Insulina, hidrocortisona hormônio tireoidiano Estimulam a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos + Angiotensina II + bloqueador do receptor da Angiotensina II Supressão da diferenciação, sendo concentracão -dependente Diferenciação dos adipócitos novamente estimulada, também de maneira concentração -dependente JANKE et al. (2002) ANGIOTENSINA II E DIFERENCIAÇÃO DE ADIPÓCITOS

  22. PCR E MERAMENTE UM MARCADOR OU PARTICIPA DA PATOGENESE DE DCV

  23. AUMENTO DA PCR EM PACIENTES EM RISCO DE DCV COM FATORES DA SM • Desordens Metabólicas • Obesidade • Hipertensão • Hipertrigliceridemia • HDL-c Baixo • Hiperinsulinemia

  24. IL-6 -  Lipólise -  leptina -  PCR -  Fosforilação receptor da insulina - GLUT-4 (músculo, adiposo) (SMITH, 2002; LYON et al., 2003; REXRODE et al., 2003).

  25. TNF-α • Produzido por adipócitos e macrófagos no tecido adiposo • - Expressão e secreção elevadas humanos obesos. WINKLER et al. (2003) e KAHN & FLIER (2000) • induz apoptose • inibe a lipogênese (LLP, GLUT-4 e acetil CoA sintase) • aumenta a lipólise • aumenta glicemia • (ARNER, 1995)

  26. TNF-α em obesos •  IL-6, PCR, • PAI-1, • leptina • Moléculas de adesão no endotélio Adiponectina e GLUT-4 no tecido adiposo ARNER, 1995; CIGOLINI et al., 1999; Neutralização de TNF-α melhora captação de glicose em resposta à insulina. HOTAMISLIGIL et al. (1993)

  27. PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO –1 • PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do estado protrombótico. • Aumenta risco de IAM, ACV isquêmico, tromboembolias PAI-1 aumenta com - hiperinsulinemia - hipertrigliceridemia McGill JB et al. Diabetes. 1994;43:104-109.

  28. Atividade de PAI-1 em Pacientes com Diabetes tipo 2 Não Diabéticos Diabéticos Atividade PAI-1 Magro Obeso McGill JB et al. Diabetes. 1994;43:104-109.

  29. Marcadores Inflamatórios e Pró-trombóticos • TNFα • Resistina • Adiponectina • IL-6 MARCADORESINFLAMATÓRIOS MARCADORESPRÓ-TROMBÓTICOS • Fibrinogênio • PAI-1

  30. OBESIDADE E INFLAMACAO • Relação com função imune: • Subalimentacao: imunossupressao • Obesidade: inflamacao cronica • Tecido adiposo possui M0 e este numero aumenta com obesidade • Interação entre linfócitos e adipócitos • TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imune

  31. Leptina como agente anti-infeccioso • Leptina aumenta apos infecção • Efeito mediado por citocinas pro-inflamatórias • Camundongo Ob/Ob sensível a infecção • Efeito Leptina- Citocinas antiinflamatórias Leptina e M0: Expressão Ob/Rb Estimulação fagocitose Aumento de citocina pro-inflamatórias, eicosanóides e Radicais livres Proliferação e ativação monócitos Estimulo de atividade células NK

  32. Leptina como agente imunoestimulante • Proteção timo contra apoptose • Estimulação da maturação de linfócitos • Indução de resposta Th1

  33. Adiponectina e Inflamação • Efeito antiinflamatório • Relação inversa entre adiponectina e IL-6 ou PCR • Supressão de fagocitose • Redução da expressão de moléculas de adesao nas células endoteliais • Inibição de TNF e IL-6 induzida por LPS em M0 e adipócitos • Indução da expressão de IL-10 nos M0.

  34. PATOGENIA DA SM Influências genéticas Influências ambientais • OBESIDADE • TABAGISMO • GORDURAS SATURADAS • SEDENTARISMO Resistência à insulina • ALTERAÇÕES RECEPTORES • SINALIZAÇÃO (C-JUN) • ENZIMAS METAB, CH Hiperinsulinemia Metabolismo de glicose Metabolismo de Ác.úrico Dislipidemia Hemodinâmica Hemostática Hiperatividade simpática Retenção de Na Hipertensão PAI-1 Fibrinogênio Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia  HDL-c  LDL densas Hiperuricemia Gota Urolitiase Intolerancia à glicose Doença coronariana REAVEN, 1999; ECKEL et al., 2005

  35. Hipertensão HDL-C Peq densa LDL Insulina SN Simpatico AGL VLDL Glicose Insulina Glicogenio AGL AGL IR= produção de Glicose, TG (VLDL) 1. Expansão Tecido Adiposo Triglicerideos intramusculares

  36. DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado AGL X (RI) Insulina

  37. DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado AGL TG Apo B VLDL VLDL X (RI) Insulina

  38. DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado AGL Ester colesterol (lipase hepatica) catabolismo TG em HDL TG Apo B • VLDL (reduz LPL) (CETP) HDL VLDL VLDL X (RI) TG Apo A-1 (Solúvel)  Clearance renal Rim Insulina

  39. DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINA Adipocitos Fígado AGL Ester colesterol (lipase hepatica) catabolismo TG em HDL TG Apo B VLDL (CETP) HDL VLDL VLDL X (RI) TG Apo A-1 (Solúvel)  Clearance renal Rim Insulina LDL Peq DensaLDL + ATEROGENICA

  40. LDL PEQUENA E DENSA: POTENCIAL ATEROGÊNICO • Susceptibilidade aumentada a oxidação • Maior permeabilidade vascular • Mudanças conformacionais de apo B • Menor afinidade ao receptor LDL Austin MA et al. CurrOpinLipidol 1996;7:167-171.

  41. Marcadores Inflamatórios • V-CAM solúvel • I-CAM solúvel • P-selectina • E-selecina

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