1 / 42

TRANSPLANTASYON IMM NOLOJISI

TARIH

betty_james
Download Presentation

TRANSPLANTASYON IMM NOLOJISI

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


    1. TRANSPLANTASYON IMMNOLOJISI Prof.Tbp.Kd.Alb.Ali SENGL

    2. TARIHE M 200: inde Kalp nakilleri denemeleri M 600: otolog deri transplantasyonlari (Hindu cerrah Sushruta- yz plastik cerrahisi) Modern transplantasyon dnemi ise 18. Yzyilin sonlarinda deneysel cerrahinin babasi olarak da bilinen Hunter tarafindan baslatilmis olarak kabul edilmektedir. Carrel 1912de vaskler anastomoz teknigi ile nobel dl almis ve teknik olarak basarili nakillerin yolunu amistir.

    3. TARIHE (2) Daha sonra biyolojik zelliklerden immn sistem zerine yogunlasilmis ve gerek basari ancak immnolojik gelismelerden sonra mmkn olabilmistir. Ilk kan transfzyonlari 17. yyda hayvanlar ve insanlar arasinda denenmis ve alinan korkun sonular nedeniyle bu konu 150 yil boyunca bir daha gndeme gelememistir. 1900 yilinda Landsteiner ve Miller insanlari kanlarindaki aglutininlere gre gruplandirarak transfzyonlari tekrar gndeme getirirken, doku tiplendirmesinin de yolunu amislardir.

    4. TARIHE (3) 1923de Williamson homolog ve otolog graftlemeyi kiyaslayarak doku tiplendirmesi iin alismalarin baslamasina sebep olmustur. 1930larda molekler genetiki George Snell farelerde histokompatibilite lokusu olan H-2 lokusunu kesfetmistir. 1937de Gorer insanlarda ilk histokompatibilite antijenini tanimlamis ve self-nonself ayrimini izah etmistir.

    5. TARIHE (4) 1943de Medawar tavsanlarda deri grefti alismalari yapmis ve otograft-homograft ayriminda akraba olanlarla olmayanlarin farkliligini ortaya koymustur. II. Dnya savasinda yanikli haslarin tedavisinde plastik cerrah Gibson ile isbirligi yaparak immn yanitin 3 temel zelligini (tanima, yikim ve hafiza) tanimlamistir. 1952de Dausset multiple kan transfzyonu yapilanlarda lkoaglutininler olustugunu gzlemleyerek insanlarda HLA lokuslarinin kesfine giden yolu amistir. 1964de Terasaki ve arkadaslari sitotoksik antikorlari kullanarak mikrolenfositotoksisite yntemi ile antijenlerin serolojik olarak tanimlanmasini saglamislardir

    6. TARIHE (5) immnosupresyon 1950lerde John Loutit tarafindan total vcut radyasyonu (TBI) ile farelerde denenmis, 1958de Murray (Boston) ve Hamburger (Paris) tarafindan ayri ayri insanlara uygulanmistir. 1960larda AZT gelistirilmis ve transplantasyonda kullanilmis. Ardindan Starzl AZT ile kortikosteroidi kombine ederek basarinin artmasini saglamistir. 1960 ve 1970lerden itibaren poliklonal antikor teknolojisi, siklosporinin kesfi, 1980lerde monoklonal antikor teknolojisinin kesfi ile bu konudaki gelismeler hiz kazanmis, daha modern immnosupressif ajanlarin kesfi ile neredeyse doku uyumuna bakilmaksizin transplantasyonlar yapilmaya baslamistir.

    7. TANIMLAR Transplantasyon: Donr / verici : Recipient / alici: Ortotopik transplantasyon Heterotopik transplantasyon. Rejeksiyon / red Birincil rejeksiyon ikincil rejeksiyon (Hafiza).

    9. TANIMLAR (2) Otolog greft / otogreft Oto transplantasyon / otolog transplantasyon Isogreft / syngeneik greft / syngreft Allogeneik greft / allogreft Xenogeneik greft / xenogreft Alloantijen Xenoantijen alloreaktif antikor xenoreaktif antikor

    10. ALLOGENEIK TANIMANIN MOLEKLER TEMELI Haplotip identik, inbred farelerde yapilan hcre ve doku nakillerinde rejeksiyon olusmamaktadir. Farkli inbred fareler arasinda yapilan transplantasyonlarda hemen daima rejeksiyon olusmaktadir. Farkli iki inbred fareden olan F1 dlnde, anne ve babadan alinan greftlerde rejeksiyon olusmamaktadir. Farkli iki inbred fareden olan F1 dlnden alinan greft, anne ve babaya transplante edildiginde rejeksiyon olusmaktadir.

    12. MHC / HLA MHC proteinleri bilinen en polimorfik proteinlerdir Ko-dominant olarak ekspresse edilmektedir. Normalde self MHC molekllerine bagli yabanci antijenleri spesifik olarak taniyabilen TCRler yabanci MHC molekllerini bunlara bagli yabanci antijenler olmaksizin taniyabilmektedir. Yabanci bir MHC molekln taniyabilen T lenfositleri o bireyin toplam T hcre repertuarinin %2si kadardir.

    14. Minr doku uygunluk antijenleri MHC moleklleri disindaki polimorfik alloantijenler daha zayif ve daha yavas bir rejeksiyon reaksiyonu olustururlar. Bunlara Minr doku uygunluk antijenleri (minor histocompatibility antigens) adi verilmektedir. Birok minr doku uygunluk antijeni self veya greft MHC moleklleri tarafindan islenip T hcrelerine sunulabilen protein yapisindaki molekllerdir. MHC molekllerinden farkli olarak bu minr antijenlerin taninabilmesi iin islenip MHC moleklleri tarafindan sunulmalari gereklidir.

    15. ALLOGENEIK TANIMANIN HCRESEL TEMELI Rejeksiyon reaksiyonu, transplante edilen dokularin hem CD4+ ve hem de CD8+ hcreler tarafindan taninmasi sonucunda gelisir. Degisik T hcre poplasyonlarinin alloantijenleri tanimalarini anlamak iin mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) gzel bir model olarak kullanilmaktadir.

    16. MLR ile su sonulara ulasilabilir: Eger hcrelerin MHC-sinif I antijenleri arasinda farklilik yoksa CD8+ CTL olusmayacaktir. Uyarici hcrenin MHC-Sinif-I antijenlerine karsi antikorlar kullanilirsa, hcre lizisden korunacaktir. Eger uyarici ve uyarilan hcreler arasinda MHC Sinif-II antijen farkliligi varsa alloreaktif CD4+ T hcreleri uyarilacak ve prolifere olarak sitokin retecektir. Uyarici hcre ile ayni MHC sinif-II antijenlere sahip nc grup hcre kltre eklenirse alloreaktif CD4+ T hcreleri tekrar uyarilacaktir (Ikincil MLR). Uyarici hcrenin MHC sinifII antijenlerine karsi antikor kullanilirsa, bu antikorlar ikincil MLRnu nleyecektir.

    17. ALLOGRAFT REJEKSIYONUNDA EFFEKTR MEKANIZMALAR Alloreaktif CD4+ T hcreleri, makrofajlari da uyararak ge tip asiri duyarlilik yaniti olusturarak greft hasarina yol aabilir. Alloreaktif CD8+ T hcreleri, greft endotel ve parenkimal hcrelerini direkt olarak lizis edebilir. Alloantikorlar kompleman sistemini uyararak grefti besleyen damarlari hasara ugratabilir.

    24. Rejeksiyon Rejeksiyonun degisik formlarinin oldugu ve bunlarin her biri iin farkli bulgu ve belirtilerden olusan tanimlar oldugu bilinmektedir. Ancak ogu kez bunlari biri birinden kesin olarak ayirt edecek kriterler bulunamaz. Gerekte ayni greftte akut ve kronik rejeksiyon siklikla birliktelik gsterir. Siniflandirmada, transplantasyonu takibeden srenin uzunlugundan ok, major siniflandirma kriteri olarak histolojik degisikliklere dikkat etmek gereklidir.

    26. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : Greft damarlarinda hizli trombotik oklzyon ile karakterize bir tablodur. Anastomozu takiben dakikalar ierisinde baslar. zellikle IgM tipi antikorlarin endotele baglanarak komplemani aktive etmesi sz konusudur. Endotelden Von Willebrand faktr sekrete edilir. Kompleman aktivasyonu da endotel hcre hasarina yol aarak koaglasyonu baslatir. Subendotelyal bazal membran proteinlerinin de trombositleri aktive etmesi sonucunda tromboz ve vaskler oklzyon olusarak, organda kalici iskemik hasar meydana gelir.

    27. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : (2) IgM tr allo antikorlar: Bu tr antikorlara en iyi rnek ABO kan grubu antikorlaridir. Normal barsak florasinda bulunan bazi bakterilerin karbonhidrat antijenlerine karsi gelistigi dsnlen dogal antikorlar. Dogal Xenoantikorlar. IgG izotipinde alloantikorlar: Eski transplantasyonlar veya multiple gebelik durumlarinda olusurlar. Bu antikorlar Lenfosit Cross Match (LCM) ile ortaya ikarilabilir.

    28. AKUT REJEKSIYON Transplantasyondan sonra 1 hafta ile 4 ay arasinda ortaya ikar ve ilk yildan sonra da ataklar grlebilir. a) Akut Sivisal Rejeksiyon : Akut sivisal rejeksiyon, greft kan damarlarindaki bazi hcrelerde nekroz ile karakterize bir durumdur. Histolojik olarak hiperakut rejeksiyondaki trombotik oklzyondan ok bir vasklit szkonusudur. Akut sivisal rejeksiyondan endotelyal hcre antijenlerine karsi gelismis IgG izotipinde alloantikorlar sorumludurlar. Bu antikorlar kompleman aktivasyonuna da yol aarak etkili olurlar. Bu olaya lenfositlerin de katilmasi nedeniyle alternatif bir sekilde akut, vaskler rejeksiyon olarak da isimlendirilmektedir.

    29. b) Akut Hcresel Rejeksiyon : Bu tip rejeksiyon parenkimal hcrelerde nekroz ile karakterize ve genellikle lenfosit ve makrofaj infiltrasyonu ile birliktedir. Bu infiltrasyondaki lkositler greft parenkim hcrelerinin lizisinden sorumludurlar. Akut hcresel rejeksiyondan birok farkli effektr mekanizma sorumlu tutulabilir: CTLe bagli lizis, Aktive makrofajlara bagli lizis (ge tip asiri duyarlilik reaksiyonunda oldugu gibi), Dogal ldrc (NK: Natural killer) hcre lizisi.

    30. KRONIK REJEKSIYON : Normal organ yapisinin kayboldugu, fibrozis ile karakterize bir durumdur. Patogenezi akut rejeksiyona oranla daha az anlasilmistir. Fibrozis, akut rejeksiyondaki hcre nekrozunun iyilesme srecinde gelisiyor olabilir. Kronik ge tip asiri duyarlilik reaksiyonunda oldugu gibi aktive makrofajlarin, trombosit kaynakli byme faktr gibi mezansimal hcre byme faktr salgilamasi ile ya da kan damarlarindaki hasarlara bagli olarak ortaya ikan kronik iskemiye bir yanit seklinde gelismesi ihtimali de vardir.

    31. KRONIK REJEKSIYON (2) Kronik rejeksiyonun bir baska formu, muskler arterlerde intimal dz kas proliferasyonu ile karakterize olan formdur. Bu dz kas proliferasyonu da ge tip asiri duyarlilik reaksiyonunun bir sonucu olarak gelisebilmektedir. Greftteki damar duvarlarinda bulunan alloatijenlerle uyarilan lenfositlerin makrofajlari uyararak, dz kas hcresi byme faktr salgilanmasina yol atiklari dsnlmektedir Bu form zellikle renal ve kardiyak transplantasyonlarda grlmstr. Bu sekilde gelisen bir arterioskleroz ge tip greft kayiplarindaki en nemli sebeplerden biridir. Birok olguda arteriel hasardan nce herhangi bir histolojik bulgu tespit edilmemistir.

    32. ALLOGRAFT REJEKSIYONDAN KORUNMA VE TEDAVI: Immn sistemi tam olarak fonksiyonel bir aliciya aktarilan bir allograft eninde sonunda mutlaka rejeksiyonun bir sekli ile karsilasacaktir23,24. Rejeksiyondan korunmak ya da rejeksiyonu geciktirmek iin gerek klinik alismalarda, gerekse deneysel modellerde iki yntem gelistirilmeye alisilmistir: Greftin immnojenitesini azaltmak Alicinin immn sistemini baskilamak

    33. Dokularin immnojenitesi Kemik iligi Deri Gastrointestinal kanal Langerhans adaciklari Kalp Bbrek Karaciger

    34. Greftin immnojenitesini azaltmak: Insanlardaki transplantasyonlarda graft immnojenitesini azaltmak iin takip edilen ana strateji, donr ve alici arasindaki alloantijenik farkliliklari minimalize edecek bir seim uygulamaktir. HARdan korunmak iin donr ve alicinin ABO kan grubu antijenlerinin daima uyumlu olmasina dikkat edilmektedir. MHC molekllerinin allelik farkliliklarinin hem sinif-I ve hem de sinif-II lokuslari bakimindan mmkn oldugu kadar az olmasina ya da tamamen uygun olmasina dikkat edilmekte, bu amala donr ve alicinin HLA antijenlerini belirleyen test yntemleri, molekler dzeyde analiz yntemleri ile gelistirilmektedir.

    35. Greftin immnojenitesini azaltmak (2) Kan grubu ve HLA tiplemeleri yaninda mevcut bir immnizasyon varsa bunun tespiti de ok nemlidir. Bu amala hcresel immnizasyonun arastirilmasi iin mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) testi yapilmaktadir. Sivisal bir immnizasyon iin ise dolasan antikorlarin varliginin arastirilmasi nemlidir. Lenfosit Cross Match (LCM) Panel reaktif Ab (PRA)

    36. Alicinin immn sistemini baskilamak: Greft dokularina karsi reaktif antikorlarin varliklarini belirlemek ve plazmaferez gibi yntemlerle bu antikorlari azaltmak. Transplantasyondan nce alloantijenler vererek allografta tolerans olusturmak: Immnosupressif tedavilerle T hcrelerini baskilamak veya lizise ugratmak:

    37. IMMNOSUPRESYON Kortikosteroidler, Metabolik toksinler (azathioprine, cyclophosphamide v.b.), lenfoid dokularin irradiasyonu, spesifik immnosupressif ilalar (Cyclosporine, FK506 v.b.), T hcre yzey molekllerine spesifik antikorlar kullanilmaktadir.

    40. Graft Versus Host Hastaligi (GVHD) Immnosupressif alicida yerlesme firsati bulan donr kaynakli lenfositlerin alici dokularina karsi reaksiyon vermesiyle ortaya ikar. Immnosupressif kisilere iatrojenik olarak verilmis immnopotent hcrelerle de ortaya ikabilir. (Kan transfzyonu, solid organ transplantasyonlari v.b.) Allogenik kemik iligi transplantasyonunun nndeki en byk engeldir.

    41. GVHD Deri, Gastro-intestinal sistem, karaciger, akciger baslica hedef organlardir. Akut reaksiyonlar post-transplant 7-80 gnlerde, Kronik formlar ise 3. Aydan sonra ortaya ikar. Solid organ transplantasyonlari sonrasinda olusan GVHDda transplante organ self kabul edildiginden o organa karsi reaksiyon olusmaz. Ortaya ikan patolojilerin GVHDna ait olup olmadigini destekleyecek en nemli bulgu periferik kanda kimerizm arastirarak elde edilebilir. Bunun yaninda daha invaziv bir yntem olan Biyopsi de ok degerli bilgiler verebilir.

More Related