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第七章 芳香胺类药物的分析

第七章 芳香胺类药物的分析. 基本要求. 第一节 芳胺类药物的分析. 第二节 苯乙胺类药物分析. 第三节 苯丙胺药物分析. 练习与思考. 返回主目录. 【 大纲要求 】. 一、掌握典型药物普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素、马来酸依那普利等及其制剂的鉴别反应、杂质检查和含量测定方法。 二、熟悉本类药物的基本化学结构与特点。. 返 回. 第一节 芳 胺类药物的分析. 芳伯氨基未被取代. 芳胺类药物分为两类. 芳伯氨基被酰化. 一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质. （一）基本结构与典型药物. 苯佐卡因. 盐酸普鲁卡因.

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第七章 芳香胺类药物的分析

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  1. 第七章 芳香胺类药物的分析 基本要求 第一节 芳胺类药物的分析 第二节 苯乙胺类药物分析 第三节 苯丙胺药物分析 练习与思考 返回主目录

  2. 【大纲要求】 一、掌握典型药物普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素、马来酸依那普利等及其制剂的鉴别反应、杂质检查和含量测定方法。 二、熟悉本类药物的基本化学结构与特点。 返 回

  3. 第一节 芳 胺类药物的分析 芳伯氨基未被取代 芳胺类药物分为两类 芳伯氨基被酰化 一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物

  4. 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因

  5. 盐酸丁卡因 盐酸普鲁卡因胺

  6. （二）主要理化性质 1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易 氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。 • 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸 • 丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均 • 为对氨基苯甲酸。 • 弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具 • 有弱碱性。 4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其 游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于 水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。

  7. 二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物

  8. 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 醋氨苯砜

  9. 盐酸布比卡因 盐酸利多卡因

  10. （二）主要化学性质 1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应。注意空间位阻的影响。 2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。

  11. 3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应，可相互区别。3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应，可相互区别。 4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可相互区别。 5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。

  12. 三、鉴别试验 • （一）重氮化-偶合反应 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯 氨基的药物，均可发生此反应。 OH- Ar-NH2 HCl 重氮盐 橙黄~猩红色 NaNO2 -萘酚

  13. 直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普 鲁卡因胺 间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜 利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应。

  14. 丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。

  15. （二）与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚 + FeCl3 蓝紫色化合物

  16. （三）与金属离子反应 1. 与铜和钴离子反应： 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物； 与氯化钴生成亮绿色沉淀。

  17. 2. 羟肟酸铁盐反应基于普鲁卡因胺分子中的 芳酰胺结构。

  18. 3. 与汞离子反应 盐酸利多卡因 + H2NO3 + Hg(NO3)2 黄色 对氨基苯甲酸酯 ＋ H2NO3 + Hg(NO3)2 红色或橙黄色

  19. (四) 水解产物反应 盐酸普鲁卡因 + NaOH 普鲁卡因   油状物 对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试纸变兰色） 对氨基苯甲酸钠 + HCl 对氨基苯甲酸（白色） 1. 盐酸普鲁卡因的鉴别

  20. 2. 苯佐卡因的鉴别  乙醇 苯佐卡因 + NaOH  乙醇 + I2+ NaOH CHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）

  21. (五) 制备衍生物测熔点 1. 三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因

  22. 2. 硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因

  23. (六) 紫外特征吸收光谱法 1. 在λmax 处测定供试液的百分吸收系数 例如：对乙酰基酚在0.4%NaOH中于λmax =240nm;E1%1cm = 715 在HCl(0.1nol/L)-甲醇于λmax =249nm; E1%1cm = 880 2. 在规定的浓度2下测定λmax 例如：醋氨苯砜5μg/ml; λmax =256nm; 284nm 再例如：盐酸普鲁卡因胺5μg/ml; λmax = 280nm

  24. (七)红外吸收光谱法 利用化合物结构中特殊基团的振动和转动等红外活性振动产生的红外吸收峰对药物进行鉴别的方法。要求能够对IR图中的cm-1（σ）进行正确的归属。

  25. 四、特殊杂质检查 （一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可 能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生 有色化物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。 检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色； 如显混浊，与1号浊度标 准液比较，不得更浓； 如显色，与棕红色2号或橙红色2号 标准液比较， 不得更深。

  26. 2. 有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对照品， 采用TLC 法中的杂质对照品法。 3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与 亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化 合物，采用比色法。

  27. (二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 为什么要检查？ 怎样检查？ 采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。

  28. （三）盐酸氯普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查（三）盐酸氯普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查 由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏过程中会产生4-氨基-2-氯苯甲酸，影响疗效和成品的颜色，故此需要对降解产物进行检查 1、高效液相色谱法（HPLC） 2、液相色谱与质谱联用法（LC-MS）

  29. MS LC LC-MS LC-MS/MS LC-ESI-MS/MS LC-APCI-MS/MS LC-ESI-TOF-MS/MS LC-MALDI-TOF-MS/MS

  30. Agillent安捷伦 Waters沃特斯 Bruker布鲁克 Varian瓦里安 AB美国应用生物系统 Shimadzu岛津 Finnigan菲尼根

  31. LC-MS分析： 1、色谱条件 Zobax SB-C18 (150 mm×4.6 mm, i.d., 5 μm) Column temperature: 25 ℃ Mobile phase:0.5%HAc-CH3CN (0.5%HAc)=87: 13 flow rate: 1.0 ml/min Detection wavelength: 254 nm

  32. 2、质谱条件 Positive Scan mode 80~600 mau 喷雾电压：4000V 裂解电压：70V N2-9.5 L/min 干燥气压力：40psi 干燥气温度：350℃

  33. Total ion chromatogram, TIC Chromatography Chromatographic

  34. （四）盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查

  35. GITC

  36. An 60μl aliquot of the supernatant was directly injected into the same HPLC system fitted with a chiral stationary phase column (Chiralcel OJ-H, 250mm×4.6 mm, 5m), protected by a guard column (10mm×4 mm) packed with the same packing material (Daicel Chemicals, Japan).

  37. 五、含量测定 （一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2、Ar-NHCOR、Ar-NO2均可采用此法 Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡 因胺及其制剂可直接采用本法、醋氨苯砜及注射液水 解后用本法。

  38. Ar-NH2 + RCOOH 1. 原理： H + Ar-NHCOR + H2O Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl

  39. 测定主要条件： (1) 加KBr增加反应速度 HBr>HCl>HNO3 重氮化的反应历程为： NaNO2 + HCl HNO2 + NaCl HNO2 + HCl NOCl + H2O KHCl

  40. KBr + HCl HBr + KCl HNO2 + HCl NOBr + H2O KKBr ∵KHBr 比KHCl大300倍 ∴生成NOBr量大得多 ∴加快反应速度

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