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2003 年创新实验总结报告

2003 年创新实验总结报告. 报告题目： 6- 硝基 -1,1 ’ - 联 -2- 萘酚的合成及仿生氧化 报告人： 陆扬 指导教师：汪波 副教授. 6- 硝基 -1,1’- 联 -2- 萘酚的合成 及仿生氧化.

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2003 年创新实验总结报告

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  1. 2003年创新实验总结报告 报告题目：6-硝基-1,1’-联-2-萘酚的合成及仿生氧化 报告人： 陆扬 指导教师：汪波 副教授

  2. 6-硝基-1,1’-联-2-萘酚的合成及仿生氧化 本实验探讨了1,1’-联-2-萘酚（1）进行单硝基化的反应条件，发现在冰乙酸-乙醇体系中室温下1可被浓硝酸硝化成6-硝基-1,1’-联-2-萘酚（2），在合适的反应物和试剂的配比和反应时间条件下可以获得31.3%的分离产率。继而我们研究了2的仿生氧化反应：在铜胺配合物作用下，2在各种醇溶剂中被氧气氧化为11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]呫吨（3~5），产率为30.4～52.0%。

  3. 概述 寻求选择性强、毒副作用小的特效抗癌药物已成为化学界、生物学界、医学界、药物学界的一个重要课题。谭端明等发现1,1’-联-2-萘酚在铜胺配合物作用下于醇溶剂中被O2氧化生成1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]呫吨的反应，进一步的体外抗肿瘤活性试验发现这类化合物具有较显着的抗肿瘤活性，且对正常细胞毒性较小，有较好的选择性。

  4. 1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]呫吨类分子结构图1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]呫吨类分子结构图

  5. 概述 药理实验表明该类化合物用于抗肿瘤研究仍有不足。我们拟对其进行结构改造。药物化学中有一著名的cheng氏三点理论，即在药物中如果存在N—O—O三角形结构，其就具有良好的抗肿瘤活性。药理实验中，呫吨中羰基和烷氧基被认为是有效基团，如把羰基和烷氧基做为两点，在5或11位引进含氮侧链，构成活性三角，其活性应有较大提高，且有了含氮侧链，其水溶性应有较大改善。

  6. 概述 考虑到萘环引入硝基后可作很多基团变换，我们首先探索了1的硝化条件，在室温下，１在冰乙酸-乙醇体系中与浓硝酸作用得到单硝化产物6-硝基-1,1’-联-2-萘酚（2）。并对单硝化产物２进行了铜胺配合物催化的仿生氧化反应探索。结果生成了相应的11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]呫吨（３～5），３～5均未见文献报道，有关的抗肿瘤活性及毒性试验尚待进行，反应产率也有待进一步提高。

  7. 实验部分 主要仪器和试剂 VARIAN UNITY INOVA-500核磁共振仪　或Bruker公司DPX-300核磁共振仪，VG ZAB-HS质谱仪，Bruker公司Equinox FT-IR 55红外光谱仪，熔点测定用毛细管法，温度计未校正； 1,1’-联-2-萘酚用FeCl3.6H2O氧化偶合2-萘酚的方法合成；其它试剂均为市售分析纯或化学纯，未经处理直接使用。

  8. 实验部分 实验方法 1. 冰盐浴硝化合成2 称取506mg 的1，加入10mL冰乙酸，置于冰盐浴中搅拌溶解，加入0.25mL浓硝酸，TLC跟踪至原料消失。母液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液洗至中性，无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸馏，固体用100~200目硅胶柱层析，8:1石油醚-乙酸乙酯洗脱得2。 2. 室温硝化合成2 称取100mg的1，加入10mL冰乙酸和3mL无水乙醇，搅拌溶解后，加0.05mL浓硝酸，TLC跟踪至原料消失。后处理方法同上。

  9. 6-硝基-1,1’-联-2-萘酚的合成 a：浓硝酸／冰乙酸，4h冰盐浴，搅拌； b：浓硝酸／冰乙酸-乙醇，r.t.，搅拌

  10. 实验部分 3. 11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯 并[a,kl]呫吨（3~5）的一般合成方法 称取0.3 mmol乙醇胺，加到10mL醇溶剂中，再加0.3mmolCuCl2.2H2O，配成铜胺配合物溶液，再加0.075mmol2，70oC下搅拌反应，通O2，TLC跟踪到原料消失。反应完后加入5%氨水，再加入乙酸乙酯抽提。有机层用蒸馏水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸馏，固体用100~200目硅胶柱层析，20: 1石油醚-乙酸乙酯洗脱得产物。

  11. 11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]呫吨的合成11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]呫吨的合成

  12. 结果与讨论 1,1’-联-2-萘酚的硝化 1.硝化试剂和溶剂的选择 酚类芳环较活泼,易发生多硝化和氧化,考虑到硝化试剂的易得性和后处理问题, 选择温和、廉价且易处理的HNO3-HOAc对１低温硝化,得单硝化产物2（m.p.217～218oC)，反应条件温和，定位性很强，但产率很低（仅8.5%）；之后我们进行反应条件的探索，发现用HNO3-HOAc-C2H5OH体系对1进行常温硝化的效果更好，产率得到提高，操作也更简便。

  13. 结果与讨论 2.反应条件的探索 随着乙醇比例的减少，反应速率增大，但副产物的含量也增加，冰乙酸与乙醇比例为10:3（V:V）时效果最好；硝酸加得过多过快也会导致副产物增多，硝酸与1的量之比应控制为～0.05mL/100mg（表1）

  14. 序号 试剂用量 反应时间 (h) 2的产量(mg) 2的产率 (％) m联萘酚(mg) V硝酸 (mL) V乙酸 (mL) V乙醇 (mL) １ 102 0.05 10.0 3.0 66.0 26 22.0 ２ 102 0.05 10.0 3.0 118.5 37 31.3 ３ 206 0.05 10.0 3.0 100.5 57 23.9 ４ 202 0.10 10.0 2.5 95.0 60 25.7 ５ 212 0.10 10.0 1.6 89.0 49 20.0 ６ 306 0.10 12.0 3.0 114.5 77 21.7 表11在冰乙酸-乙醇体系中的反应结果

  15. 结果与讨论 6-硝基-1,1’-联-2-萘酚(2)的仿生氧化 2在铜胺配合物催化下，在醇溶剂中和70oC下被O2氧化成相应的11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氢-二苯并[a,kl]呫吨（３～5），但在物质的量比为1:1:1的条件下反应速度较慢，反应时间也比1要长，产率最高只有26％。可能由于硝基的强钝化作用使与其相连的萘环变得不活泼。我们改进了反应条件，发现铜-胺-酚比为4:4:1时条件更好，产率最高可达52.0%（表2）。该反应定位性很强，羟基的氧化和烷氧基的加成主要发生在没被硝化的萘环上。

  16. 溶剂 甲醇 乙醇 正丙醇 反应温度（oC） 70 70 70 反应时间（h） 71 52.5 141 R Me Et n-Pr 产物 3 4 5 熔点（oC） >250 >250 >250 表2 2在不同醇溶剂中的氧化反应结果[CuCl2 : 乙醇胺:2（物质的量比）=4:4:1]

  17. 结果与讨论 化合物３～5未见文献报导，其结构得到MS、IR和1H-NMR证实，说明是13c-位带不同烷氧基的11-硝基二苯并[a,kl]呫吨类衍生物。例如，4的1H-NMR图谱有1个s峰、8个d峰、1个dd峰、1个t峰和2个m峰，与下图左边的结构相吻合，而右边的结构应有2个s峰、6个d峰、2个dd峰、1个t峰和2个m峰，明显不符合。s、dd、t、m峰的归属随即可确定，再根据偶合常数把各对d峰归类并确定4、6-H的峰（6-H受7-O的影响，峰在较低场），12-H受11-NO2影响，峰应在低场，再确定13-H的峰。

  18. ４的1H-NMR峰的归属

  19. 结果与讨论 4：IR（KBr，cm-1）：3440，2923，2362，1800，1570，1384，1341，1266，1114，878，808，672；1H-NMR（300MHz，DMSO-d6，TMS，δ）：9.016（1H，s，10-H），8.436（1H，d，J=9.0Hz，12-H），8.192（2H，d，J=1.5Hz，为两个d峰距离太近所致），7.660（1H，d，J=9.0Hz，13-H），7.565（1H，dd，J1=7.5Hz，J2=8.0Hz，5-H），7.486（1H，d，J=10.0Hz），7.347（1H，d，J=7.0Hz，6-H），7.293（1H，d，J=8.0Hz，4-H），6.350（1H，d，J=10.0Hz），2.834～2.933

  20. 结果与讨论 （1H，m，OCH2），2.718～2.816（1H，m，OCH2），0.834（3H，t，J=7.0Hz，CH3）；　FAB-MS，m/z：374（4, M++H）,344（5,M+-CH2CH3），328（5，M+-OCH2CH3或M++H-NO2），313（4，M++H-NO2-CH3），283（5，M++H-NO2-OCH2CH3），57（100）。 　有关的抗肿瘤活性及毒性试验尚待进行，反应产率也有待进一步提高。

  21. ４的红外光谱

  22. ４的1H-NMR图谱

  23. ４的质谱

  24. 致谢 衷心感谢汪波老师的悉心指导和帮助，感谢许遵乐教授多次给予的指导，感谢陈泳师兄在实验中给予的帮助，感谢化学院创新实验基金的资助！ 谢谢大家！

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