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Avances en TPH de Donante Familiar Haploidéntico

Avances en TPH de Donante Familiar Haploidéntico. Jaime Sanz Servicio de Hematología Hospital Universitario La Fe. Sesión monográfica Valencia, 10 de noviembre 2011. Esquema de la presentación. Introducción Concepto Incompatibilidad KIR Haplo-TPH con depleción T

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Avances en TPH de Donante Familiar Haploidéntico

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  1. Avances en TPH de Donante Familiar Haploidéntico Jaime Sanz Servicio de Hematología Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica Valencia, 10 de noviembre 2011

  2. Esquema de la presentación • Introducción • Concepto • Incompatibilidad KIR • Haplo-TPH con depleción T • Resultados Peruggia • Resultados de otros centros • Mejoras del modelo • Haplo-TPH sin depleción T • Ciclofosfamida post-infusión • Otras modalidades de intensificación profilaxis de la EICH • Selección de donante • Propuesta

  3. Introducción

  4. 40% 30% MATCHED UNRELATED No Donor Matched sibling 30% Introducción Median time ~ 3-6 months One-HaplotypeMismatched Family Member ~ 100%

  5. Introducción Herencia por haplotipos

  6. Disponibilidad de donante casi universal Rápido Barato Cómodo Introducción Ventajas

  7. Introducción Killer cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)

  8. Incompatibilidad KIR Alleles for KIR groups Group1 HLA-C alleles Group 2 HLA-C alleles HLA-Bw4 alleles

  9. HLA-Bw4 Lysis! Incompatibilidad KIR Bases de aloreactividad NK DonorRecipient HLA NK cell Target HLA-C group 2 Cw2 HLA-C group 2 Cw2 KIR2DL1 Haplo-mismatch + KIR ligand mismatch: HLA-C group 1 Cw1 KIR2DL 2/3 HLA-Bw4 KIR3DL1

  10. Incompatibilidad KIR Post-engraftment generation of donor-vs-recipient alloreactive NK cells 600 CD16 400 cells/cmm CD8 200 CD4 0 0 50 100 150 200 Stem cell graft from “allo NK” donor

  11. NK Incompatibilidad KIR Expectativas del modelo Prevents priming of allogeneic T cells contained in the BM graft and, thus, reduces GvHD. DC DC DC Donor’s Alloreactive NK cells. Lysis Lysis leukaemia Lysis Thispreventsleukemicrelapses. T T T This prevents graft rejection. Ruggeri L et al. Science 2002;295:2097-2100

  12. TPH Haploidéntico CON Depleción T

  13. Haplo-mismatch Complete T cell depletion Immune suppression Slow immune reconstitution Risk of graft failure Fatal GvHD High cell dose Host immune supression Infections Haplo-TPH con depleción T Estrategia

  14. Haplo-TPH con depleción T The Perugia experience Acondicionamiento: TBI (8Gy) + Tiotepa + Fludarabina + ATG • Día 0: Infusión de PH de SP • Mega dosis de CD34+ (>10 x 106/kg) • Selección de CD34+ Profilaxias EICH No

  15. Haplo-TPH con depleción T The Perugia experience Recaída No impacto de la aloreactividad NK Aversa F et al. JCO 2005;23:3447-3454

  16. Haplo-TPH con depleción T The Perugia experience TRM Aversa F et al. JCO 2005;23:3447-3454

  17. Haplo-TPH con depleción T The Perugia experience Aversa F et al. JCO 2005;23:3447-3454

  18. Haplo-TPH con depleción T The Perugia experience Disease-free survival Aversa F et al. JCO 2005;23:3447-3454

  19. Haplo-TPH con depleción T Registro EBMT TRM Ciceri F et al. Blood 2008;112:3574-3581

  20. Haplo-TPH con depleción T Registro EBMT Ciceri F et al. Blood 2008;112:3574-3581

  21. TRM AML ALL RI 12 6 Haplo-TPH con depleción T Registro EBMT Pattern of late TRM and late relapse due to failure of immune reconstitution 1.0 n=273 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3

  22. Haplo-TPH con depleción T Infusión de Tregs • Tregs (CD4+/CD25+): actividad inmunomoduladora • Frenan autoinmunidad: depleción de Tregs  enfermedades autoimmunes • En ratones: Tregs suprimen EICH letal y favorecen reconstitución inmune post-TPH tras coinfusión con linfocitos T convencionales • Protocolo en Peruggia  ↓EICH Di Ianni M et al. Blood 2011;117:3921-3928

  23. Haplo-TPH con depleción T Infusión de Tregs Reconstitución inmune tras TPH con infusión de Treg • Outcome • 13 of 26 patientsdied: • VOD: 3 • multiorganfailure: 1 • adenoviralinfection 2 • EICH: 1 • Sepsis: 1 • Toxoplasmosis: 1 • IFI: 4 • At a median follow-up of 12 months (range, 9-21), 12 of 26 (46.1%) patientswerealive and disease free. Di Ianni M et al. Blood 2011;117:3921-3928

  24. Haplo-TPH con depleción T Depleción selectiva de linfocitos T aloreactivos • Objetivo: ↓EICH preservando efecto GvL y reconstitución inmune • Técnicas: • Ingeniería con gen suicida • Purging fototodinámico: tinciones fotoactivas captadas por LT activados • Anti-CD25 monoclonal antibody • Resultados: muy preliminares y poco impresionantes

  25. Haplo-TPH con depleción T Conclusiones • Técnica viable • Buenos resultados en Peruggia pero no reproducibles • Poca EICH  buena calidad de vida • Muy elevada mortalidad: +++ infecciones • No muy apetecible: ya probamos y fracasamos!

  26. TPH Haploidéntico SIN Depleción T

  27. CY a altas dosisRacional • Ciclofosfamida (Cy) es un potente inmunosupresor con toxicidad selectiva a linfocitos activados tras estimulación antigénica • Su administración precoz tras infusión de PH puede inducir actividad citotóxica bidireccional contra reacciones host-versus-graft (HVG) y GVH • Cy a altas dosis no induce mieloablación • Hematopoietic stem cells expresan altos niveles de aldehido deshidrogenasa, enzima responsable de resistencia celular a Cy • En modelo animal: Cy a altas dosis post-TPH histoincompatible inhibe rechazo de injerto y la EICH

  28. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo Luznik et al. BBMT 2008;14:641-50

  29. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo

  30. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo Mediana 15 días (rangos: 11–42 días) Mediana 28 días (rangos: 0-395 días) Fallo de injerto en 9 de 66 pacientes evaluables (13%)  recuperación autóloga Luznik et al. BBMT 2008;14:641-50

  31. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo Luznik et al. BBMT 2008;14:641-50

  32. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo TRM/recaída DFS/OS DFS por enfermedad Luznik et al. BBMT 2008;14:641-50

  33. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo Phase II trial of non-myeloablative conditionning and HLA-mismatched (HLA-Haploidentical) bone marrow transplantation for patients with hematologic malignancies: results of Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network Protocol 0603 Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288

  34. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo Características de los pacientes Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288

  35. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo Hematopoietic recovery. Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288

  36. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo EICH Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288

  37. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo Resultados Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288

  38. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH mieloablativo IV Busulfan + Cy T-cell replete bonemarrow Cy (50 mg/kg/day) ondays 3 and 4 + mycophenolatemofetilfor 35 days + tacrolimusfor 6 months 17 pacientes Symons H et al. Blood 2010;116. Abstract

  39. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH mieloablativo fludarabine (40mg/m2/day × 4), melphalan (140mg/m2) and thiotepa (10mg/kg). T-cell replete bone marrow Cy (50 mg/kg/day) on days 3 and 4 + mycophenolate mofetil hasta +100 + tacrolimus Ciurea SO H et al. BBMT 2011;17: S227-S227. Abstract

  40. Haplo-TPH SIN depleción T CY a altas dosis tras TPH mieloablativo Resultados (mediana de seguimiento 6 meses) * Sólo 1 en RC Ciurea SO H et al. BBMT 2011;17: S227-S227. Abstract

  41. Haplo-TPH SIN depleción T Otras modalidades Unmanipulated haploidentical stem cell transplantation using myeloablative or reduced-intensity preconditionning regimen Ikegame K, Yoshihara S, Kaida K et al. Hyogo College of Medicine, Japan • Acondicionamiento: • Mieloablativo: FLU + HDAC + CY + TBI (8 Gy) • Intensidad reducida: BU o MEL + FLU + ATG +/- HDAC • Infusión: MO sin depleción T • Profiaxis EICH: Tacrolimus + Metilprednisolona + MMF + MTX ciclo corto

  42. Haplo-TPH SIN depleción T Otras modalidades Non T-cell depleted, G-CSF primed bone marrow transplantation from haplo-identical donors for patients with high-risk acute myeloid leukemia De Angelis G, Santanore S, Cerretti R, et al. Tor Vergata Polyclinic. Acondicionamiento (GETH_TSCU): TT+ BU + FLU + ATG Infusión: MO sin depleción T Profiaxis EICH: MTX ciclo largo + CSA (1 año) + MMF + Basiliximab (anti CD25)

  43. Haplo-TPH SIN depleción T Otras modalidades A 2-step approach to myeloablative haploidentical stem cell transplantation: a phase 1/2 trial performed with optimized T-cell dosing. Grosso D, et al. Blood 2011 Oct 27;118(17):4732-9. Acondicionamiento TBI (12 Gy) días −9 a −6 Infusión1: DLI día -6 Profiaxis EICH: Cy 60 mg/kg días −3 y −2 Tacrolimus and MMF inicio en −1 Infusión2: CD34+ en día 0

  44. Selección de donante

  45. Selección de donante Incompatibilidad KIR Ruggeri L. Science 2002;295:2097-100

  46. Selección de donante Incompatibilidad KIR Efecto beneficioso de la incompatibilidad KIR OS DFS Relapse Symons HJ. BBMT 2010;16:533-42

  47. Selección de donante Incompatibilidad KIR Efecto deletéreo de la incompatibilidad KIR TRM EICH Huang XJ. Leukemia 2007;21:848-51

  48. Selección de donante Incompatibilidad KIR Efecto deletéreo de la incompatibilidad KIR Recaída DFS Huang XJ. Leukemia 2007;21:848-51

  49. Selección de donante Madre Event-free survival of patients receiving parental donor haploidentical HSCT for acute leukemia. Stern M et al. Blood 2008;112:2990-2995

  50. Conclusiones • Utilización creciente TPH de donante familiar haploidéntico • Perfeccionamiento en el procedimiento sin manipulación del injerto • Resultados clínicos similares a otros tipos de TPH: TSCU = TPH de DNE = haplo-TPH • Ventajas por el tipo de donante

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