Antibiotika

1. Antibiotika

2. Antibiotika - mechanizmy účinku • Zásah do syntézy bakteriální stěny - (betalaktamy, glykopeptidy) • Zásah do syntézy DNA - (inhibitory gyrázy) • Antimetabolity - (sulfonamidy, trimethoprim) • Zásah do proteosyntézy na různé úrovni • prevence vazby tRNA (tetracykliny) • porucha čtení mRNA (aminoglykosidy) • inhibice transpeptidace (chloramphenikol) • inhibice translokace tRNA (erythromycin)

3. Rezistence • Přirozená (chybí cílová struktura) • Získaná • Chromozomální - mutace - vzácné • Extrachromozomální - plazmidy - časté • plasmidy - části DNA se schopností nezávislé replikace nesoucí geny pro kód rezistence • přenos - konjugací bakterií - plasmidy • transdukcí fágem • transpozomy - plasmid/plasmid, plasmid/chromozom ev. naopak • transformací - DNA

4. Antibiotika - biochemické mechanizmy rezistence • Produkce inaktivačních enzymů • betalaktamázy - (peniciliny, cefalosporiny) • acetyltransfetázy - (chloramphenikol) • kinázy - (aminoglykosidy) • methylázy - (tetracykliny) • Alterace vazebného místa - (betalaktamy, makrolidy, aminoglykosidy) • Redukce vychytávání antibiotika - (tetracykliny) • Alterace dihydrofolát reduktázy - (sulfonamidy) • Efluxní pumpy - (větší počet skupin antibiotik) • Změnou permeability bakteriální stěny - (betalaktamy)

5. Stavba stěny G+ bakterie

6. Stavba stěny G- bakterie

7. Průnik cefalosporinů IV. generace stěnou G- bakterie

8. Průnik antibiotika stěnou G-bakterie

9. Předpokládaná struktura efluxní pumpy

10. Beta-laktamy

11. Od objevu penicilinu k širokospektrým b-laktamům první b-laktamázy 1944 začátek používání penicilinu 1941 1929 objev penicilinu A. Fleming, W. Florey, E. B. Chain – 1945 Nobelova Cena za Fyziologii a medicínu Za objev penicilinu a jeho léčivého účinku na různé infekční choroby

12. Od objevu penicilinu k širokospektrým b-laktamům methicilin 1960 ampicilin 1961 kloxacilin 1963 karbenicilin 1967 pivampicilin 1970 ... semisyntetické peniciliny 1960 6-APA 1957 penicilin V 1948 penicilin G 1947

13. Od objevu penicilinu k širokospektrým b-laktamům amoxicilinklavulanát 1981 kyselina klavulanová 1977 amoxicilin 1973

14. Farmakokinetické parametry penicilinových antibiotik

15. Rozdělení cefalosporinů podle farmakokinetických vlastností (příklady)

16. Absorpce a biologická dostupnost (F) esterifikovaných cefalosporinů

17. Vliv potravy na absorpci esterifikovaných cefalosporinů mg/l h

18. Distribuce a distribuční prostor beta-laktamů

19. Koncentrace ceftazidimu v séru, intersticiu a tkáni (25 mg/kg i.v.) mg/l * mg/kg min

20. Koncentrace léčiva při rychlém transportu mezi vaskulárním a extravaskulárním prostorem

21. Koncentrace léčiva při pomalém transportu mezi vaskulárním a extravaskulárním prostorem

22. Průnik cefalosporinů hematoencefalickou bariérou při meningitidě (v % sérové koncentrace) cefalosporin průnik do likvoru ceftriaxon 5 - 15 cefotaxim 15 - 30 ceftazidim 20 - 40 cefuroxim 18 - 35 Průnik nad 10 % je považován za klinicky dostatečný

23. Koncentrace léčiva při transportu přes hematoencefalickou bariéru

24. Biliární exkrece penicilinů (při nepřítomnosti obstrukce) Poměr průniku nad 0,5 je považován za klinicky dostatečný

25. Biliární exkrece cefalosporinů (při nepřítomnosti obstrukce) Poměr koncentrace žluč : plazma Poměr průniku nad 0,5 je považován za klinicky dostatečný

26. Eliminační poločasy (t0,5)a interval podání parenterálních cefalosporinů 1 x d 2 x d 3 x d h h

27. Eliminační poločasy (t0,5) a interval podání parenterálních cefalosporinů 2 x d 3 x d 4 x d h

28. Eliminační poločasy (t0,5)a interval podání perorálních cefalosporinů 1 x d 3 x d 2 x d h

29. Vztah mezi t0,5 a GFR cefalosporinů(příklad ceftazidim) t0,5b (h) GFR (ml/min)

30. Fluorochinolony

31. Chinolony a fluorochinolony optimální struktura - optimální antimikrobní aktivita 1. Substituce na N1 (nejlépe cyklopropyl) 2. Dvojná vazba mezi C2 a C3 3. Na C3 je karboxylová skupina 4. Na C4 je připojena ketoskupina 5. Na C6 je atom fluoru 6. Na C7 je substituent, nejčastěji piperazin, resp. N4´ methyl piperazin (G-) nebo pyrolidin (G+)

32. Replikace

33. Rozdělení chinolonů (Andriole 1998) *prodrug trovafloxacinu

34. Absorpce - Cmax a biologická dostupnost (F) fluorochinolonů

35. Distribuce a distribuční prostor fluorochinolonů

36. Distribuce fluorochinolonů (VD) a vazba na plazmatické bílkoviny (albumin)

37. Koncentrace norfloxacinuv séru, intersticiu a tkáni (15 mg/kg i.v.) mg/l * mg/kg min

38. Průnik fluorochinolonů, ß-laktamů, a makrolidů do tkání a tekutin dýchacích cest Poměr koncentrace tkáň resp. tekutina : krevní plazma

39. Průnik, kumulace, lokalizace a výstup antibiotik z buňky

40. Průnik fluorochinolonů hematoencefalickou bariérou (člověk) Poměr koncentrace likvor : plazma Poměr průniku nad 0,1 je považován za klinicky dostatečný

41. Průnik fluorochinolonů hematoencefalickou bariérou (model) Poměr koncentrace likvor : plazma Poměr průniku nad 0,1 je považován za klinicky dostatečný

42. Biliární exkrece fluorochinolonů (při nepřítomnosti obstrukce) Poměr koncentrace žluč : plazma Poměr průniku nad 0,5 je považován za klinicky dostatečný

43. Eliminační cesty fluorochinolonů • Ledviny • ofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, fleroxacin, rufloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin • Játra • pefloxacin, grepafloxacin • Ledviny + játra • trovafloxacin, enoxacin, norfloxacin • Ledviny + játra + GIT • ciprofloxacin, sparfloxacin

44. Eliminace fluorochinolonů a kumulativní % vyloučené do moči (Fu) za 72 h

45. Eliminační poločasy (t0,5) fluorochinolonů 2 x d 1 x d h

46. Fluorochinolony vyžadující úpravu dávky resp. intervalu při snížené funkci ledvin

47. Farmakokineticko– farmakodynamické vztahy a kombinace antibiotik A a B jsou antibiotika s odlišným mechanizmem účinku

48. Trvání postantibiotického efektu* (h) *Prodloužení suprese bakteriálního růstu po krátkodobé expozici antibiotiku in vitro

50. Nežádoucí účinky léčiv - počet pacientů nutný k zachycení vzácného NÚ (B)* * NÚ typu A jsou dány farmakologickými vlastnostmi, jsou dávkově závislé a předpověditelné NÚ typu B jsou vzácné a nelze je obvykle předvídat