Liberação Paramétrica

1. Liberação Paramétrica Tendências Globais e Contexto Sul-americano Prof ª. Dra. Terezinha de Jesus Andreoli Pinto Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP

2. HARMONIZAÇÃO INTERNACIONALTESTE DE ESTERILIDADE • Na maioria dos aspectos harmonizado há anos • Permanecem pontos de dificuldades • - Quantidade inoculada, interpretação do teste • Principais problemas estão no tempo de incubação • Podemos viver com um teste “quase” harmonizado? • Podemos liberar um produto “quase” estéril? • Teste de esterilidade consiste em assunto altamente emocional para todos.

3. HARMONIZAÇÃO INTERNACIONALTESTE DE ESTERILIDADE • 7 dias são suficientes? • - Trabalhos publicados evidenciam o contrário! • - Observe quando os positivos surgem! • - Elevação estatística nos positivos não elevada • 7 dias para esterilização terminal? • - Os sobreviventes de um processo esterilizante se desenvolvem mais rápido? • - Meio-caminho para a liberação paramétrica? • - Por que não realmente a liberação paramétrica?

4. VISÃO DE ESPECIALISTA • Devem prevalecer as evidências científicas • Existem contrapontos: • - Interesses econômicos • - Interesses políticos • - Interesses e preferências pessoais • - Tradição e folclore

5. PAÍSES DO MERCOSUL Brasil: ANVISA – RDC 17, de 16 de abril de 2010 Argentina: ANMAT – Boletins Oficial n° 30.416 de 7/06/2004 - Casos em que a liberação paramétrica tenha sido previamente autorizada pela Autoridade Sanitária Nacional: atenção especial a validação e supervisão.

6. FARMACOPÉIA BRASILEIRA • O Comitê Técnico Temático de Correlatos (CTT-Cor) propõe, com bases científicas: • A liberação paramétrica, aplicável a processo industriais com validação ampla e criteriosa. • Aplicável aos produtos submetidos a esterização terminal: térmica, óxido de etileno e irradiação.

7. ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004 Anexo III: Liberação Paramétrica Pressupõe atendimento a BPF, HACCP, autorização prévia. 2.1 - Se acepta que un conjunto completo de ensayos y controles durante el processo podría garantizar que el producto terminado cumpre las especificaciones. 2.2 - La liberación paramétrica puede ser autorizada para determinados parámetros específicos como alternativa a los ensayos rutinarios de los productos terminados.

8. ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004 • Liberacion parametrica para productos esteriles • Demostração satisfatória de obtenção de condições pre-determinadas e validadas de esterilização. • Garantia suficiente de que o processo tenha “ design” e validação para garantir a esterilidade. • Sistema de garantia de qualidade. • Histórico de cumprimento adequado de BPF. • Garantia da manutenção da integridade da validação original em todas as condições operacionais. • Revisão de alterações pelo pessoal da GQ. • Sistema HACCP implementado.

9. ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004 • Validação da limpeza e sanitização de equipamentos, utensílios e material em contato com produto. • Qualificação das áreas. • Profissional qualificado. • Contaminação microbiana do produto antes da esterilização. • Barreiras físicas/eletrônicas para impedir mistura de produtos esterilizados/não esterilizados. • Uma vez concedida a liberação paramétrica, as decisões quanto a aprovação têm por base as especificações aprovada. Este cumprimento não poderá ser substituído por um teste de esterilidade. • Etc...

10. FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 5° edição (2010) • Liberação Paramétrica e Produtos com Esterilização Terminal • A liberação paramétrica é definida como a liberação de cargas ou lotes de produtos submetidos à esterilização terminal através do cumprimento de parâmetros críticos do processo de esterilização, sem a necessidade de realização do teste de esterilidade. • Possível quando: processo de esterilização bem conhecido, pontos importantes de controle do processo bem definido, previsíveis e mensuráveis ciclo de esterilização validado (microbiológico). • Aprovação prévia do orgão regulatório, que deve avaliar a justificativa científica. • Produtos submetidos a esterilização terminal, térmica, óxido de etileno e radiação. • Nível de garantia de esterilidade (SAL): 10-6 • Processo – Sobremorte • – Combinado: indicador biológico e biocarga • – Biocarga

11. Ações para a Liberação Paramétrica • ANVISA: Regulamentação. • Empresas: Implementação, conforme interesse e aplicabilidade. • Universidade: Suporte técnico-científico e de formação. • Aprovações FDA: Bexter Healthcare • (ISO 14933:2000) Abbot • ... • Referência: GRESSETT, G.; VANHAECKE, E.; MOLDENHAUER, J. Why and How To Implement a Rapid Sterility Test. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, November/December 2008, v. 62, n. 6, p. 429 – 444. • Outras Tendências ....

12. Teste de Esterilidade: • British Pharmacopoeia (1932) • USP (1936) • Marcos Importantes: (1974) Filtração em Sistema Fechado • (1997) Isolador • (Atual) Método Rápido: - Baseado no crescimento • - Baseado na viabilidade • Aprovações FDA: Genzyme • Glaxo • Alcon • ... • Referência: GRESSETT, G.; VANHAECKE, E.; MOLDENHAUER, J. Why and How To Implement a Rapid Sterility Test. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, November/December 2008, v. 62, n. 6, p. 429 – 444.

13. NOVAS TENDÊNCIAS:Métodos Rápidos Aplicados ao Teste de Esterilidade Identificação Microbiana Necessidade da identificação microbiana é especificamente citada em: USP - Capítulo <71> Teste de Esterilidade permite invalidar o teste se, após determinação da identidade do microrganismo isolado no teste, o crescimento da espécie (ou das espécies) pode ser atribuído inequivocamente a falhas do material e/ou da técnica usada na condução do teste de esterilidade. Necessidade da identificação microbiana é especificamente citada em: USP – Capítulo Informativo <1116> Avaliação Microbiológica de Salas Limpas e Outros Ambientes Controlados recomenda que os isolamentos microbianos sejam identificados em nível apropriado p/ substanciar o programa de monitoração ambiental.

14. Tecnologias Disponíveis para Testes Rápidos de Esterilidade • Tecnologias Baseadas no Crescimento: • Bioluminescência ATP: - SteriScreen, MicroStarRapidMicrobiology, MicroCount Digital Systems (Millipore Corp); RapiScreen (Celsis). • Detecção colorimétrica e da Pressão do Headspace de produção de CO2 • - BacT/ALERT® (bioMerieux) ESP Microbial Detection System (AccumedInternational). • Tecnologias Baseadas na Viabilidade: • Citometria de Fluorescência por Varredura a Laser da Membrana: • - Scan RDI (Chemunex). • Referências: PINTO, T. J. A. ; KANEKO, T. M. e PINTO, A. F. Controle biológico de qualidade de produtos farmacêuticos, correlatos e cosméticos, 3° ed, São Paulo: Atheneu Editora, 2010. • MESZAROS, A. Alternative Technologies for Sterility Testing. In: EASTER, M.C. RapidMicrobiological Methods in the Pharmaceutical Industry. CRC Press, 2003. p.179-186. 

15. CONCLUSÃO • Liberação paramétrica • Reconhecimento pela Agência Regulatória. • Construção do conhecimento. • Preparação das empresas. • Apoio da Universidade. • Teste de Esterilidade • 14 dias • Método rápido • Meta: Garantia da Esterilidade Atributo de Qualidade • Objetivo: Segurança do Paciente

16. Obrigada!