第二章 病毒与宿主的相互关系

1. 第二章 病毒与宿主的相互关系 吉林大学 基础医学院 病原生物学教研室

2. 第一节 病毒感染及病毒性疾病 • 病毒感染：病毒侵入体内并在靶器官细胞中增殖，与机体发生相互作用的过程为病毒感染(viral infection)。 • 病毒性疾病：感染后常因病毒种类、宿主状态不同而发生轻重不一的具有临床表现的疾病，称为病毒性疾病(viral disease)。 • 有时虽发生病毒感染，但并不形成损伤或疾病。

3. 一、病毒侵入机体的途径

4. 下述两种途径所引发的感染，具有特殊重要意义：下述两种途径所引发的感染，具有特殊重要意义： • 一是非胃肠道途径感染(par—enteral infection),包括经过注射、输血、器官移植等处置，病毒经血感染，如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等； • 二是亲代和子代间的垂直传播(vertcal infection)，即存在于母体的病毒，经过胎盘或产道进入胎儿或新生儿体内形成感染，如风疹病毒、巨细胞病毒等。垂直感染，常导致先天性病毒感染综合征、先天性畸形、流产、死胎或早产等。垂直传播不同于水平传播。水平传播是指在人群个体之间的传播，包括人与人，也包括经由媒介动物参与的传播。

5. 二、病毒在机体内的播散 • 侵人机体的病毒，按一定方式呈不同程度的播散。 • 局部播散:病毒只在入侵部位感染细胞局部播散。 • 血行播散：病毒可在入侵局部增殖进入血液经血流或神经系统向全身或远离入侵部位的器官播散。 • 第一次病毒血症、第二次病毒血症。 • 神经播散：HSV、VZV、狂犬病病毒。

6. 三、致病性及毒力 • 致病性：某一病毒感染某种特定的宿主(人或动物)并引起疾病时，表明此病毒对该宿主有致病性。 • 毒力：反映病毒引起产生症状和病理变化的强弱。病毒毒力强弱取决宿主和病毒两方面的因素。

7. 四、病毒感染的类型 • 机体感染病毒后 • 1.按有无临床症状，可分为隐性感染和显性感染。 • 2.依病毒感染后在机体内滞留的时间长短，分为急性感染和持续性感染。 • 3.持续性感染根据发展和预后又分为慢性感染、潜伏感染、慢发病毒感染和急性感染的迟发并发症。

8. （一）隐性病毒感染与显性病毒感染 • 1.隐性病毒感染 • 病毒进入机体后不引起临床症状的感染，对组织和细胞的损伤不明显。 • 相关因素：病毒毒力弱、机体防御能力强、病毒种类、病毒的性质。 • 病毒仍可在体内增殖并向外界播散病毒，可成为重要的传染源。隐性感染者虽不出现临床症状，但仍可获得免疫力而终止感染。 • 病毒携带者：有部分隐性感染者一直不产生对此种病毒的免疫力叫病毒携带者，无症状，但病毒可在体内增殖并向外界排泄播散，也是重要的传染源。

9. 2.显性病毒感染 • 有的病毒如天花病毒、麻疹病毒等进入机体，到达靶细胞后大量增殖，使细胞和组织损伤，机体出现明显的临床症状，这样的感染称为显性病毒感染或临床感染；按症状出现早晚、持续时间的长短以及病毒在体内持续存在状态等显性感染又分为急性病毒感染和持续性病毒感染两种。

10. （二）急性(病原消灭型)病毒感染 • 病毒侵入机体后，在细胞内增殖，经数日以至数周的潜伏期后突然发病。 • 在潜伏期内：1、病毒增殖到一定水平，由靶细胞的损伤和死亡而导致组织器官的损伤和功能障碍，出现临床症状。2、宿主动员非特异性和特异性免疫因素清除病毒。 • 宿主一般能在症状出现一段时间内，把病毒清除掉而进入恢复期。 • 特点：为潜伏期短，发病急，病程数日至数周。病后常获得特异性免疫。因此，特异性抗体可作为受过感染的证据。

11. （三）持续性病毒感染 • 病毒可在机体内持续存在数月数年数十年。可出现症状，可不出现症状而长期带病毒，成为重要的传染源。 • 持续性病毒感染有病毒和机体两方面的因素： • 机体免疫功能低下，无力完全清除病毒； • 病毒存在于受保护的部位或病毒发生突变,可以 逃避宿主免疫作用； • 某些病毒的抗原性弱，难以产生免疫应答； • 有些病毒在感染过程中产生DIP，干扰病毒的增殖，因而改变病毒的感染过程，形成持续性感染； • 病毒基因整合在宿主细胞的基因组中，长期与宿主细胞共存。

12. 持续性感染有下述四种类型： • 1．潜伏性病毒感染( latent viral infection) • 2．慢性病毒感染（chronic viral infection） • 3．慢发病毒感染(slow virus infection)或称迟发病毒感染(delayed viral infection) • 4．急性病毒感染的迟发并发症（delayed complication after acute viral infection）

13. 1.潜伏性病毒感染 • 经急性或隐性感染后，病毒基因组存在于一定组织或细胞内，但并不能产生有感染性的病毒体。在某些条件下病毒被激活而急性发作，病毒仅在临床出现间歇性急性发作时才被检出。在非发作期，用一般常规法不能分离出病毒。 • 例如，单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1）感染 • 水痘带状疱疹病毒（VZV）感染 • 初次感染主要在儿童引起水痘。病愈后，病毒潜伏在脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节细胞内。当局部神经受冷、热、压迫或X线照射以及患肿瘤等机体免疫功能下降时，潜伏的病毒则活化、增殖，沿神经干扩散到达皮肤发生带状疱疹。随着机体免疫功能的完善，带状疱疹可治愈，病毒又潜伏回原处，所以带状疱疹可在同一部位反复发作。

16. 2.慢性病毒感染 • 经显性或隐性感染后，病毒并未完全清除，可持续存在于血液或组织中并不断排出体外，病程长达数月至数十年。患者可表现轻微或无临床症状。如乙型肝炎病毒（HBV）、巨细胞病毒（CMV）及EB病毒（EBV）等常形成慢性感染。

17. 3.慢发病毒感染 • 病毒感染后潜伏期很长可达数月、数年甚至数十年之久。此时机体无症状，也分离不出病毒。一旦发病出现慢性进行性疾病，最终常为致死性感染。 • 如：AIDS、羊瘙痒病（scrapie）、人克雅病（CJD） 、库鲁病（Kuru）等。库鲁病是朊病毒感染机体后，经过长达数十年的潜伏期后，引起的一种进行性小脑退行性疾病。

19. 4.急性病毒感染的迟发并发症 • 急性感染后1年或数年，发生致死性的病毒病，如亚急性硬化性全脑炎（SSPE）。该病是在儿童期感染麻疹病毒后，有些到青春期才表现为中枢神经系统疾病，用电镜在脑组织中可查到类似麻疹病毒样颗粒。有人认为这是麻疹病毒的缺陷病毒。

20. 五、病毒的致肿瘤作用 • DNA病毒： • （1）乙型肝炎病毒（HBV）与原发性肝癌有关； • （2）EB病毒（EBV）与鼻咽癌、非洲儿童恶性淋巴瘤有关； • （3）人乳头瘤病毒（HPV）与子宫颈癌有关。 • RNA病毒： • 只有逆转录病毒科与癌症有关。 • 人类T细胞白血病病毒(HTLV-I型)。

21. 第二节 病毒的致病机制 • 病毒能否感染机体引起疾病取决于病毒的致病性和宿主免疫力两个方面。其致病的基础是病毒在宿主细胞内增殖，导致宿主细胞结构和功能改变，并扩延到多数细胞，便可形成组织器官的损伤及功能障碍。由于各种病毒侵犯的靶器官不同，常表现出具有一定特征的临床症状。在病毒和机体细胞相互作用过程中，机体的免疫应答有时也可对机体造成某些免疫病理性损伤，介导疾病的发生与发展。因此，应从细胞和机体两个水平上来探讨病毒的致病机制。

22. 一、病毒感染引起宿主细胞的变化 • 病毒对细胞的致病作用包括来自病毒的直接损伤和机体免疫病理应答两个方面。敏感的宿主细胞被病毒感染后，两者相互作用下可表现为： • 杀细胞性感染 • 稳定状态感染 • 细胞凋亡 • 包涵体的形成 • 细胞增殖和转化 • 病毒基因的整合

23. （一）杀细胞性感染 • 病毒在宿主易感细胞内增殖造成细胞破坏与死亡，这种感染称杀细胞性感染。 • 病毒在细胞内增殖引起细胞变性、死亡裂解的作用称病毒的细胞病变效应（CPE）。机制： • 病毒的早期蛋白影响宿主细胞 • 病毒蛋白的毒性作用 • 引起细胞内溶酶体膜破裂 • 细胞膜受体破坏引起细胞免疫病理损伤 • 对细胞器造成损伤

24. 病毒培养时出现的CPE

26. (二)稳定状态感染 • 一些不具有杀细胞效应的病毒（多为有包膜病毒）所引起的感染称稳定状态感染(steadystate infection)。病毒在感染宿主细胞的过程中，对细胞代谢、溶酶体膜影响不很大。成熟的病毒多以出芽方式释放出来，其过程缓慢、病变轻微，细胞暂时还不会出现裂解和死亡，但可发生宿主细胞膜受体被破坏、细胞膜成分发生变化，出现细胞融合及细胞表面产生新的抗原等。

27. 1.细胞融合：感染与未感染的细胞融合，可以使病毒从感染的细胞直接进入相邻的正常细胞，有利于病毒在细胞间的扩散。 • 2.细胞膜出现新抗原：病毒在细胞内增殖过程中，将病毒基因编码的蛋白质插入细胞膜表面，导致细胞膜表面抗原的改变。 有利于进行病毒感染的诊断。

28. （三）细胞凋亡 • 细胞凋亡（cell apoptosis）是由细胞基因自身指令发生的一种生物学过程。实验研究证实有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接诱导细胞凋亡，也可通过病毒基因组编码的蛋白质间接作用下诱发细胞凋亡。

29. （四）包涵体的形成 • 某些受病毒感染的细胞内，用普通光学显微镜可看到有与正常细胞结构和着色不同的圆形或椭圆形斑块，称为包涵体（inclusion body or ibclusion）。因病毒种类不同，包涵体有位于胞浆内的(痘病毒)，也有在细胞核内的(疱疹病毒)；或者两者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜碱性的。包涵体的本质：①有些病毒的包涵体就是病毒颗粒的聚集体；②有些是病毒增殖留下的痕迹；③病毒感染引起的细胞反应物。故可作为诊断依据和鉴定病毒的参考。如从可疑为狂犬病的脑组织切片或涂片中发现细胞内有嗜酸性包涵体，即内基小体(Negri body)，可诊断为狂犬病。

32. （五）细胞转化增生和病毒基因组的整合 • 某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因组经逆转录后产生的DNA，结合至细胞染色体中，称为整合。整合作用可使细胞遗传性状发生改变，即转化（transformation）。转化的细胞生长、分裂失控，细胞可发生恶性变。

33. 二、病毒感染引起的机体变化 • (一)组织器官的损伤及组织器官的亲嗜性 • 病毒对细胞的杀伤作用，在大多数情况下，必然导致组织和器官的损伤和功能障碍。病毒对人体组织的致病作用是有选择性的。例如，流感病毒和鼻病毒对呼吸道粘膜有亲嗜性；天花病毒和疱疹病毒对皮肤粘膜细胞有亲嗜性；而脑炎病毒和脊髓灰质炎病毒则对神经组织具有亲嗜性。

34. （二)免疫病理损伤 • 1．体液免疫病理作用许多病毒如狂犬病病毒、HSV、流感病毒等有包膜病毒侵入细胞后，能诱发细胞表面出现新抗原。这种抗原与特异性抗体结合后，在补体参与下引起细胞的破坏。 • 2．细胞免疫病理作用细胞免疫在某些病毒感染的恢复上起着重要作用。但特异性细胞毒性T细胞(CTL)可以同时损伤受病毒感染而出现膜新抗原的靶细胞。病毒蛋白亦可因与宿主细胞的某些蛋白间存在共同抗原性而导致自身免疫应答。 • 由于某些病毒可引起免疫病理性损伤，因此，一般在临床上不宜应用免疫功能增强剂治疗这类疾病。 • 综上，病毒感染早期所致细胞损伤主要是病毒引起， 感染后期由免疫复合物、补体活化、ADCC作用、CD4+T细胞介导的复杂反应引起机体局部组织器官的严重损伤和炎症。

35. (三)病毒感染对免疫系统的影响 • 1．病毒感染引起的免疫抑制许多病毒感染可引起暂时性免疫抑制。如麻疹病毒、风疹病毒、CMV等感染，急性期和恢复期患者外周血淋巴细胞对特异性抗原和促有丝分裂原(PHA、ConA）的反应减弱。同时，对结核菌素皮肤试验也出现转阴的情况。 • 2．病毒感染对免疫活性细胞的杀伤已发现引起AIDS的人类免疫缺陷病毒(HIV）对辅助性T细胞(CD4＋)具有强亲和性和杀伤性。因而在感染者出现CD4＋细胞减少，CD8+细胞数相对增多，两种细胞比值倒置的现象。 • 3．病毒感染引起自身免疫性疾病隐蔽在细胞内的一些抗原暴露或释放出来；病毒抗原也可能与机体细胞结合，改变细胞表面结构成为“非已物质”，这些细胞可成为靶细胞而受到免疫细胞和免疫因子的作用，从而发生自身免疫性疾病。

36. 第三节 抗病毒免疫 • 一、非特异性抗病毒免疫 • (一)先天不感受性主要取决于细胞膜上有无病毒受体。 • (二)屏障作用 • 解剖学屏障 • 如皮肤粘膜屏障、血脑屏障、胎盘屏障等。 • 生物化学屏障 • 这主要是存在于正常人或动物血清和体液中的非特异抑制物，如补体系统中的某些成分能增强对病毒的中和作用。 • 血脑屏障 • 能阻挡病毒经血流进入中枢神经系统。可以保护绝大多数脊髓灰质炎患者不发生麻痹。 • 胎盘屏障

37. （三）细胞作用 • 巨噬细胞(Mф)对阻止病毒感染和促使病毒感染的恢复具有重要作用。初生小鼠由于缺乏Mφ，对HSV容易产生全身感染。给初生小鼠输入成年鼠的Mφ，可增强对HSV感染的抵抗力。因此，含有大量Mф的器官，如肝、脾、骨髓以及淋巴组织，在阻止病毒在体内扩散方面具有重要作用。 • 中性粒细胞虽也能吞噬病毒，但不能将其杀灭，病毒在其中还能增殖，反而将病毒带到全身，引起扩散。 • 自然杀伤(NK)细胞能杀伤许多病毒感染的靶细胞。

38. (四)干扰素及其作用 • 干扰素（interferon，IFN）干扰素由病毒或其他IFN诱生剂诱使人或动物细胞产生的一类糖蛋白。它作用于机体细胞可表现出抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多方面的生物活性。 • 1．IFN的性质与种类干扰素分子量小，4℃可保存较长时间，-20℃可长期保存活性，56℃可灭活。也可被蛋白酶破坏。其抗病毒作用无特异性，但IFN具有种属特异性。由人类细胞产生的IFN，按其抗原性分成3类，即白细胞IFN(IFNα)、成纤维细胞IFN(IFNβ)和T淋巴细胞IFN(IFNγ)。IFNα和IFNβ又称为I型IFN，IFNγ又称为II型或免疫IFN，是一种细胞因子 。IFN与抗体或免疫球蛋白(Ig)不同，干扰素的抗病毒作用无特异性。

39. 2．IFN诱生的机理 • 病毒和PolyI：C以及细菌的内毒素均具有诱生I型IFN的作用。其中，RNA病毒的诱生作用比DNA病毒强。II型IFN诱生物是促有丝分裂素PHA、ConA和各种抗原。IFN的诱生受基因控制。人和动物细胞的I型IFN基因定位于第9对染色体上，II型IFN基因位于第12对染色体上。在正常情况下，存在于细胞核内的IFN结构基因处于抑制状态，不产生IFN。这种抑制状态是由基因系统中的调节基因通过产生IFN结构基因抑制蛋白来实现的。它抑制了操纵基因的作用，因而结构基因就处于抑制状态。当IFN诱生剂进入细胞后，即与抑制蛋白相结合而使其失去抑制作用，因而操纵基因和结构基因的功能就被活化，指导IFN的合成。

40. 3．IFN的作用机理 • 在细胞内合成的IFN不能直接作用于病毒，而是作用于邻近细胞的IFN特异的受体系统，使位于人体细胞的第21号染色体上长臂远端的抗病毒蛋白(AVP)基因解除抑制，转录并翻译出AVP。合成过程中的细节虽尚不清楚，但已知这些蛋白质包括蛋白激酶(RPK)，2’－5’ A合成酶和磷酸二脂酶，分别从降解mRNA、抑制病毒蛋白质的翻译等方面发挥抗病毒作用。

41. 4．IFN的生产和应用 • 人的IFN是人体细胞在IFN诱生物作用下分泌的自我稳定因素。实验证明，输入外源性IFN可以阻止病毒感染发生。也可应用于一些病毒皮肤粘膜感染的治疗：如疱疹性角膜炎、腺病毒引起的流行性角结膜炎，用IFN点眼治疗；对流感病毒等所引起的呼吸道感染，应用IFN滴鼻及喷雾法治疗，均收到了较好的效果。 • 在体外诱生IFN需要大量的人血细胞或扁桃体等淋巴组织，来源有限，效价也难达到临床应用水平。应用基因工程方法，把人IFN基因重组到质粒中，随着大量培养工程生产菌，可获得预期的人IFN基因工程产品。我国基因工程生产的IFN现已在正临床应用。

42. 二、特异性抗病毒免疫 • （一）体液免疫的抗病毒作用 • 受病毒感染后，机体即可产生特异性抗体，按其作用可分为中和性抗体(neutralizing antibodies，NTAb)、补体结合抗体（complement fixation antibodies, CFAb）及血凝抑制抗体（heamagglutination inhibition antibodies, HIAb）等。这些抗体主要是IgG、IgM和IgA。NTAb能消除病毒的感染性，是唯一具有保护作用的抗体。CFAb、HIAb一般没有保护作用，可用于血清学诊断。

43. 1．NTAb的作用机理 • NTAb是针对病毒表面抗原的抗体。它与病毒表面的抗原决定簇结合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接灭活病毒。更不能对已进入细胞内的病毒发挥作用。有时，NTAb反倒可以促进病毒进入宿主细胞及增强病毒的复制，此即抗体依赖病毒增强作用，如登革病毒的中和抗体。NTAb的抗病毒作用，主要是预防感染的发生及蔓延。

44. 2．具有抗病毒作用的免疫球蛋白(Ig) • IgG约占Ig的35％，是主要的NTAb，又是唯一可通过胎盘的Ig。一般生后6个月以内的婴儿，因体内保留有健康母亲通过胎盘传给的各种IgG，这一期间很少患病毒性传染病。 • IgM分子量大，是多聚体Ig，出现于病毒感染或疫苗接种后的早期，有中和作用但不如IgG强。因其出现于机体感染早期，并且消失较快，故检出特异性IgM，可做为在近期已发生感染的标志，可做为胎内病毒感染的证据。 • IgA呼吸道和消化道粘膜产生的分泌型IgA(sIgA)，可在局部发挥抗病毒作用。

45. 3．抗体对靶细胞的作用 • （1）对靶细胞的伤害抗体除可中和游离状态的病毒外，对于表面有病毒编码抗原的靶细胞也具有促进被溶解(有补体参加)和促进被吞噬(调理)的作用。 • （2）ADCC机制NK细胞也可依赖抗体协助而发挥杀伤靶细胞的作用，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。这一免疫机制只需少量特异性抗体。

46. （二）细胞免疫的抗病毒作用 • 细胞免疫在抗病毒中起着重要作用，可从各种先天性免疫异常患者对病毒感染的抵抗力的差异加以证明。已观察到细胞免疫功能正常而免疫球蛋白缺陷的低丙种球蛋白血症的个体，在感染病毒时，常可与正常小儿表现相同的经过而治愈。与此相反，免疫球蛋白产生正常、细胞免疫缺陷的个体,感染病毒时，常出现严重的后果，甚至连接种痘苗亦可发生疾病。在实验中也证实，摘除胸腺的小鼠或无胸腺的裸鼠，对病毒感染的抵抗力明显减弱。

47. （三）抗病毒免疫应答的形成和持续时间 • 病毒感染发生后，干扰素随病毒在细胞内复制而形成，成为机体抗病毒的早期因素，但维持时间较短。特异性抗体一般在感染1w后上升。其中IgM较早，消失较快。随后产生的IgG，可长期维持高效价，对防止再感染具有重要的作用。 • 抗病毒免疫持续时间的长短在各种病毒之间差异很大。 • 能引起持久免疫的病毒有：水痘、天花、乙型脑炎、腮腺炎、麻疹、脊髓灰质炎病毒等。 • 仅引起短暂免疫的病毒有：流感病毒、 鼻病毒等。流感病毒感染不产生牢固免疫的另一原因是易发生变异，而鼻病毒则因血清型别多(已有100多个血清型)，通过感染所建立起的免疫，对其他型病毒无免疫作用。

48. （四）免疫病理作用 • 病毒诱生的免疫应答除引起免疫保护作用外，还可引起一定的免疫病理作用。如CTL在杀伤病毒感染的靶细胞同时，也造成了细胞损伤。抗病毒的抗体如因亲和力低或与抗原的比例不当，可在体内形成抗原抗体复合物的沉积而引起Ⅲ型超敏反应。宿主细胞膜的抗原性改变，使“隐蔽抗原表位”的暴露，可诱发自身免疫病。例如慢性肝炎患者中有部分患者存在针对肝细胞蛋白的自身抗原或细胞免疫，在麻疹病毒、腮腺炎病毒感染后期可发生脑炎。由于脑组织中不能分离出病毒，说明发生脑炎的机制并非由病毒复制所造成的损伤，而可能因病毒改变了脑组织抗原或因存在交叉抗原诱生了免疫应答，而造成脑组织损伤。

49. THE END