药物流行病学研究新方法 —— 回顾与展望 Newest Methods in Pharmacoepidemiology: back to basics and beyond

1. 药物流行病学研究新方法——回顾与展望Newest Methods in Pharmacoepidemiology: back to basics and beyond 上海市药品不良反应监测中心 杜文民 Shanghai Center for Adverse Drug Reaction Monitoring Du Wenmin 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

2. 药物流行病学(Pharmacoepidemiology) • 药物流行病学是研究大人群中药物利用和药物作用的研究 • 药物流行病学是应用流行病学的方法研究临床药理学的问题 • (Pharmacoepidemiology is the study of the use of and the effects of drugs in large numbers of people. Pharmacoepidemiology applies the methods of Epidemiology to the content area of Clinical Pharmacology.) Prof. Brain Strom 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

3. 我们所看到的是 “冰山的一角” 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

4. 各种指南是理想的临床环境下写出的 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

5. 基于社区的临床实践遇到的是“真实世界”(real world)的条件 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

6. Statistical association Eventestimate Exposureestimate Biases 实际情况 Confounding factors 评价的原则 理想状态 因果联系 暴露 事件 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

7. 局限性 选择偏移观察偏移混杂 ? 选择的人群霍索恩效应）时间短样本量少观察范围窄 外在的 真实性 内在的 真实性 临床试验 局限性 评价: 双重的挑战 观察性研究 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

8. 选择的人群霍索恩效应时间短样本量少观察范围窄选择的人群霍索恩效应时间短样本量少观察范围窄 • 敏感性分析 • 模型 内在 的真 实性 外在的 真实性 临床试验 局限性 • Bayesian 方法 内在的 真实性 实效性研究 评价: 双重的挑战 观察性研究 局限性 选择偏移观察偏移混杂 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

9. 医疗付费者水平的决策 效果、效能 人群健康管理: - 健康促进- 健康监管& 政策 疾病管理:医院和社区 哪些方面需要实效性研究? 必要性的发展 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

10. 患病人群 医生的靶人群 每个研究方案 准备治疗 合格的人群 治疗的靶人群 结果 ? 药物相关人群 研究队列 ? 治疗涉及的人群 = 治疗过的人群 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

11. 可得到治疗 的比率? 治疗期望的冲突 概括化? 亚组患者的冲突 概括化? 推荐? 治疗潜在的冲突 依从性? 治疗真实的冲突 药物相关的问题 观点 问题 患病人群 医生的靶人群 合格的人群 研究人群 治疗的靶人群 治疗涉及的人群 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

12. 23rd International Conference on Pharmacoepidemiology& Therapeutic Risk ManagementQuebec City, CanadaAugust 19-22, 2007 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

13. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

14. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

15. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

16. 药物流行病学研究方法 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

17. --- RCT 设计 --- --- RWS 设计 --- 患病人群 患病人群 纳入 / 排除标准 治疗的适应症 随机化 进行治疗 治疗 对照 暴露 对照 研究方案的治疗和随访 专门的治疗和随访 结果? 结果? 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

18. 依那西普研究 • 评价依那西普在真实世界环境下,治疗RA的疗效、安全性和经济性 • 利用来自RCT的资料观察比较RWS的患者特点、临床结果和经济学评价 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

19. RWS vs RCTs: 6个月治疗患者的ACR * * * * * P < 0.01 compared to RWS 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

20. 12个月的停止治疗 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

21. 局限性 • 样本的选择偏移 • 电话收集资料 • 没有随机分配治疗 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

22. 结论 • 基础特征(预后指标)临床试验和社区实际依那西普治疗的患者是不同的 • 依那西普在社区治疗中，临床反应可以不同，并且治疗时间可以是重要的 • 依那西普的费用-效益在临床试验和社区治疗可以不同 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

23. 关于真实世界研究的结论 • RCT应该用于评价功效（efficacy ），而RWS用于决定有效性（effectiveness ） • RWS 提供RCT没有的补充资料 • RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工具用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

24. 2007年7月30日 FDA顾问委员会(rosiglitazone) 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

25. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

26. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

27. 倾向评分配对(Propensity score matching) 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

28. FDA 顾问委员会的结论 • 经过长期的讨论，我们认为使用罗格列酮治疗2型糖尿病增加的心肌缺血事件风险大于安慰剂、二甲双胍和磺脲类 • （After Lengthy discussions, we conclude that the use of rosiglitazone for the treatment of type 2 diabetes was associated with a greater risk of myocardial ischemic events than placebo, metformin, or sulfonylureas.） 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

29. FDA 顾问委员会罗格列酮会议 • “……根据观察性研究，我们过去错误了……” • “……regarding observational studies, we’ve been misled in the past……” • Clifford J Rosen MD, • Acting Chiar, July 30,2007 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

30. FDA 顾问委员会罗格列酮会议 • “药物批准或者撤市是基于随机控制试验的证据” • “ Drug are approved or removed from the market on the basis of evidence from randomized, controlled trial.” • Clifford J Rosen MD, • Acting Chiar, July 30,2007 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

31. FDA 顾问委员会罗格列酮会议 • “但是观察性研究也有很大的弱点” • “ but also highlighted the weaknesses of observational studies” • Clifford J Rosen MD, • Acting Chiar, July 30,2007 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

32. 昔布类和心血管风险 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

33. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

34. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

35. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

36. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

37. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

38. 传统的人/时间分析 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

39. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

40. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

41. 药物流行病学最新的研究方法 • 倾向评分（Propensity score ） • 工具变量（instrumental variables） • 边缘结构模型（marginal structural model） • 病例交叉设计（case-crossover design） • 新使用者设计（New-user design） 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

42. 倾向评分的方法 • 效仿随机化Emulate randomization • 倾向评分使治疗作为对照协变量成为可能 • 治疗选择的模型选用logistic回归 • 比较暴露对象和非暴露对象，都可以用分数倾向区别 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

43. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

44. 工具变量 • 效仿随机 • 工具变量是一个与治疗、结果的危险因子和结果都不相关的因素（除外通过治疗） • 这个分析用非混杂的工具变量替代混杂治疗的暴露 • 估计的工具变量对结果作用通过它与急性治疗暴露的相互关系来估计和重标（仅风险不同） 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

45. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

46. 加拿大安大略的研究 • 队列研究 (Ontario Health databases) • 22,620 COPD(92-97)住院病人 • 11% 死亡 (所有) 和 25% 一年内复发 • 51% 出院后90天内接受ICS 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

47. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

48. 永恒的时间偏移（Immortal time bias） 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

49. 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民

50. TORCH 试验 • 超过6000COPD患者的RCT 随访3年 • 随机分为: • 安慰剂组 • LABA(salmeterol 50 mcg bd)组 • ICS(fluticasone 500 mcg bd)组 • ICS+LABA(500/50 mcg bd)组 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民