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以现代医学视角剖析 扶正化瘀抗纤维化作用机制

以现代医学视角剖析 扶正化瘀抗纤维化作用机制. 内容. 肝纤维化形成机制 扶正化瘀抗肝纤维化的物质基础 扶正化瘀有效逆转肝纤维化. 慢性肝病的自然病程. 肝纤维化 / 肝硬化发病率. 我国肝纤维化总人数大约： 7000 万. 发生肝硬化人数 100 多万人 / 年 死亡 11 万. 发生肝硬化人数 100 多万人 / 年，死亡 11 万. 发生肝癌人数 40 万人 / 年发生肝癌 死亡 37 万人 / 年.

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以现代医学视角剖析 扶正化瘀抗纤维化作用机制

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Presentation Transcript

  1. 以现代医学视角剖析扶正化瘀抗纤维化作用机制以现代医学视角剖析扶正化瘀抗纤维化作用机制

  2. 内容 • 肝纤维化形成机制 • 扶正化瘀抗肝纤维化的物质基础 • 扶正化瘀有效逆转肝纤维化

  3. 慢性肝病的自然病程

  4. 肝纤维化/肝硬化发病率 我国肝纤维化总人数大约：7000万 • 发生肝硬化人数100多万人/年 • 死亡11万 发生肝硬化人数100多万人/年，死亡11万 • 发生肝癌人数40万人/年发生肝癌 • 死亡37万人/年 李杰、庄辉，病毒性肝炎流行病学进展，肝脏，2012年17卷01期 历有名，酒精性肝病的流行病学特点，实用肝脏病杂志，2012年15卷03期 范建高，重视慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的诊断治疗，中华肝脏病杂志，2009年17卷11期 Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl), 2009,122(1):3-4.

  5. 非病毒性肝病进展为肝纤维化 非病毒性肝病肝纤维化比例逐年增加 • 范建高教授指出：至今尚无任何一种治疗方法被认为对非酒精性脂肪性肝病普遍有效或有效但无副作用1 • 酒精性肝病无特效疗法，戒酒是首要的措施，尚缺乏理想的治疗药物2 • 《自身免疫性肝病浅析》中指出：早发现、早治疗，改善患者预后、延长生存期、改善生存质量，目前尚无根治措施3 病因治疗难以控制 1 施军平,范建高.NAFLD伴和不伴肝酶异常的诊断和治疗.中国医学论坛报,2012,9(13):D06 2 吴晓枫,吕东霞.酒精性肝病的中西医治疗现状.中国现代医生,2008,46(12):41 3 王玉考.自身免疫性肝病浅析.中国医药指南,2009,7(6):32

  6. 肝纤维化的形成过程 各种致病因素 肝细胞 Kupffer细胞 肝窦内皮细胞 凋亡 TGF-β PDGF 旁分泌 HSC活化 静止期 HSC 活化期 HSC 自分泌 TGF-β ECM代谢失衡: 胶原合成增多、降解减少，ECM在窦间隙沉积于肝窦内皮细胞下，形成肝窦毛细血管化 MMPs活性下降 TIMPs合成增加 HSC：肝星状细胞 ECM：胞外基质，包括胶原、糖蛋白、 蛋白多糖 TGF-β:转化生长因子β PDGF：血小板源性生长因子 MMP：基质金属蛋白酶，促进ECM降解 TIMP：金属蛋白酶组织抑制剂，通过抑制MMP阻止ECM降解 肝纤维化

  7. 肝窦毛细血管化是肝纤维化的重要病理改变 正常肝脏 纤维化的肝脏 HSC激活增殖，分泌大量ECM。 肝窦毛细血管化：肝窦的内皮细胞表型发生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内皮下出现完整的基底膜 肝细胞物质交换障碍，逐渐萎缩 Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002

  8. 内容 • 肝纤维化形成机制 • 扶正化瘀抗肝纤维化的物质基础 • 扶正化瘀有效逆转肝纤维化

  9. 目前国际上无有效抗肝纤维化的西药

  10. 中医药抗肝纤维化近年来取得长足发展 扶正化瘀胶囊等多个 抗肝纤维化中成药被写入指南

  11. 已知部分扶正化瘀方入血效应物质

  12. 扶正化瘀抗肝纤维化三大作用机制 扶正化瘀方

  13. 扶正化瘀是如何起作用的？ 打开中药抗纤维化黑箱 降低ALT水平 纤维化逆转率52% 与NA联用提高纤维化逆转率 降低门脉压力 降低上消化道静脉曲张出血率 ……

  14. 扶正化瘀减轻肝细胞损伤-2 死亡受体TNF-R1可触发肝细胞凋亡机制，促进肝细胞凋亡。 扶正化瘀可下调该受体表达，减少肝细胞凋亡坏死，降低ALT水平。 TNF-R1 (CCL4模型) 正常组 模型组 扶正化瘀组 　　　　　 刘成海，闫秀川，刘平.世界科学技术-中医药现代化2007,9(5):40-45

  15. 扶正化瘀抑制肝星状细胞活化 TGF-β1和PDGF是激活肝星状细胞最关键的细胞因子， 扶正化瘀可明显降低其表达，抑制星状细胞活化。 治疗组 CCL4+扶正化瘀 8周 模型组 CCL48周 TGF-β1(转化生长因子β1) PDGF (血小板衍生因子) George K K Lau, et al. Journal of Ethnopharmacology 124 (2009) 142–150

  16. 扶正化瘀促进肝星状细胞凋亡 * VS.模型组 P<0.05 谭春雨，谭善忠，蒋健，等.上海中医药大学学报，2003,17(4):40-44.

  17. 扶正化瘀抑制胶原分泌与沉积 I型、III型胶原是肝纤维化、肝硬化胞外基质的主要成分。 扶正化瘀抑制其分泌与沉积，阻止肝纤维化、肝硬化进展。 I 型胶原 III 型胶原 正常组 模型组 治疗组 注：研究采用胆碱蛋氨酸缺乏(MCD)诱导的脂肪性肝纤维化模型 Jia YH，Nan YN. Lipids Health Dis. 2012，11：45.

  18. 扶正化瘀促进胶原降解 间质性胶原酶能降解胞外基质中的多种蛋白、胶原成分。 扶正化瘀提高该酶活性，促进病理沉积的ECM降解，改善肝窦毛细血管化，降低门脉压力。 刘平，胡义扬，徐列明，等. 中国实验方剂学杂志，1997,3(4):20 -2 4

  19. 扶正化瘀六味药材协同抗肝纤维化

  20. 基础研究证实扶正化瘀的作用环节

  21. 内容 • 肝纤维化形成机制 • 扶正化瘀抗肝纤维化的物质基础 • 扶正化瘀有效逆转肝纤维化

  22. 1.扶正化瘀治疗慢乙肝肝纤维化临床研究 • 研究单位：上海中医药大学肝病研究所等九家医疗医院 • 研究者：刘平、胡德昌、孙克伟等 • 研究设计：随机、双盲、对照、多中心 • 观察疗程：24周 • 研究对象：18～65岁；慢性乙肝病史，HBsAg阳性≥6 个月；ALT 1-10 x ULN, TBiL含量≤54μmol/L 肝纤维化血清学指标任何两项阳性或肝活检证 实肝纤维化患者。

  23. 1.扶正化瘀治疗慢乙肝肝纤维化临床研究方案 多中心、随机、双盲、对照 扶正化瘀胶囊（N=110） 随访12周 和络舒肝胶囊（N=106） 基线 （肝活检） 24周 （肝活检） 36周 Liu Ping, et al. J Chin Integr Med,，2003；1（2）：89-98，102.

  24. 1.肝纤维化逆转率达52% • 纤维化改善：肝纤维化分期较治疗前下降≥1期(Scheuer评分） 52% 50 扶正化瘀 和络舒肝 40 患者比例 % (P <0.05) 30 23% 20 改善 10 48% 55.8% 无变化 0 扶正化瘀组 恶化 10 20 20.9% 和络舒肝组 30 Liu Ping, et al. J Chin Integr Med,，2003；1（2）：89-98，102.

  25. 1.ALT等肝功能主要指标明显改善 Liu Ping, et al. J Chin Integr Med,，2003；1（2）：89-98，102.

  26. 2.扶正化瘀治疗肝硬化食管静脉曲张的研究 • 研究单位：上海中医药大学附属曙光医院 • 研究设计：随机、对照、多中心 • 观察疗程：2年 • 研究对象：肝硬化食管静脉曲张患者30例x7组，共210例 徐列明等，APASL & EASL Poster.2010

  27. 2.扶正化瘀显著降低胃底食管静脉曲张出血率 1.FZHY能预防胃底食管静脉曲张出血： 单药疗效扶正比普萘洛尔（心得安）好；联用比单用好 2.FZHY能提高中重度食管胃底静脉曲张患者生存率19.3% 徐列明等，APASL & EASL Poster.2010

  28. 3.扶正化瘀片联合恩替卡韦片治疗慢乙肝肝纤维化的探索性研究3.扶正化瘀片联合恩替卡韦片治疗慢乙肝肝纤维化的探索性研究 • 试验单位：瑞金医院；曙光医院 • 随机、双盲，治疗前后二次肝穿 • 随机分组： • -试验组：恩替卡韦片 + 扶正化瘀片 • -对照组：恩替卡韦片+ 安慰剂

  29. 3.扶正化瘀片联合恩替卡韦片治疗慢乙肝肝纤维化研究方案3.扶正化瘀片联合恩替卡韦片治疗慢乙肝肝纤维化研究方案 治疗随访期 治疗观察期 赠 48周的扶正化瘀 恩替卡韦 + 扶正化瘀（N=26） 赠 96周的扶正化瘀 恩替卡韦 + 安慰剂 （N=26） 48周 96周 基线 肝穿 肝穿

  30. 3.扶正化瘀片联合恩替卡韦片治疗慢乙肝肝纤维化研究进度3.扶正化瘀片联合恩替卡韦片治疗慢乙肝肝纤维化研究进度 研究已结束，49例患者完成研究并做了二次肝穿，脱落率<6% 2013年5月获得分析结果

  31. 4. 国家973计划 课题名称： • 肝硬化“虚损生积”的中医病因学研究 • 随机、双盲、多中心、对照 参加单位： • 上海中医药大学附属曙光医院 • 天津中医药大学一附院 • 淮安第四人民医院 • 上海公共卫生中心 • 上海普陀中心医院 • 江苏镇江三院 待发表

  32. 4. 国家973计划 待发表 • 观察病例： • 125例乙肝后肝硬化患者（代偿期） • 112例治疗前后二次肝穿,其中接受扶正化瘀片治疗者57例。（治疗期间未用任何抗病毒药，患者病毒载量均低于抗病毒指征） • 观察时间：48周 • 活检：复旦大学上海医学院病理学系标准盲法读片 • 初步结果：纤维化改善率66.7%（较治疗前改善1期以上），具有良好的缓解肝硬化病理组织学的效应

  33. 5. 美国Ⅱ期临床试验 2006,6 上海酝酿与接触 2009,11 波士顿,II期试验启动 2011,9 筛选、入组与完成病例 • 扶正化瘀片成功通过美国FDA的临床试验批准，开展治疗慢性丙型肝炎肝纤维化Ⅱ期临床试验 • 多中心、随机、双盲、对照 • 由美国加州大学圣迭亚哥医学院主任哈桑尼教授牵头，9家知名医院和肝病中心共同参与研究 • 预计2013年11月公布结果

  34. 5. 扶正化瘀美国临床试验合作机构（中心） 34

  35. 美国最新扶正化瘀基础研究 结论： 扶正化瘀能够减轻不同模型小鼠的肝纤维化 扶正化瘀有抗氧化作用 扶正化瘀能有效抑制炎性细胞的活化和聚集

  36. 国内最新扶正化瘀基础研究 结论： 扶正化瘀能通过多环节、多靶点发挥： -抗氧化 -抗炎 -抗肝纤维化作用 Jia YH，Nan YN. Lipids Health Dis. 2012，11：45.

  37. 扶正化瘀是现代中药 与西药相比：尚需更多高质量研究 与中药相比：支持数据强大，证据出类拔萃 1.现代化研究方法 2.现代化制药工艺

  38. 总 结 • 扶正化瘀临床研究严谨： • 逆转肝纤维化疗效确切，与NA联用可加快肝纤维化逆转 • 显著降低门脉压力，降低上消化道静脉曲张出血率，提高生存率 • 抗纤维化的同时改善肝功能 • 扶正化瘀基础研究深入： • 三大作用机制：减轻肝细胞损伤、抑制星状细胞活化、 重塑肝脏基质结构 • 有明确的物质基础，作用于肝纤维化多个环节

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