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The MoAb in the pipeline

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Corso di Immunologia molecolare. The MoAb in the pipeline. Valentina Spaziani. SOMMARIO. I Parte :Dalla ricerca ai trial clinici. II Parte :MoAb in fase iniziale di sperimentazione. Dalla ricerca ai trial clinici.

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Presentation Transcript
sommario
SOMMARIO
  • I Parte :Dalla ricerca ai trial clinici.
  • II Parte :MoAb in fase iniziale di sperimentazione
dalla ricerca ai trial clinici
Dalla ricerca ai trial clinici

Per trasformare una sostanza farmacologicamente attiva in una scatoletta di pillole o di fiale, sono necessari circa 350 milioni di dollari!!!

Si comincia con le ricerche di base in «librerie chimiche», che utilizzano la bioingegneria e le conoscenze sul genoma dell’uomo e dei microrganismi contenenti migliaia di molecole

Solo quando la nuova molecola si dimostra efficace e senza effetti collaterali, si può passare agli esperimenti sugli uomini. Cominciano così i trial clinici. Spesso, soprattutto quando i farmaci in commercio non hanno più effetto, i pazienti con gravi patologie fanno di tutto per entrare in questi studi

  • Bioingegneria:
indagini farmacologiche
Indagini Farmacologiche
  • Determinazione delle caratteristiche farmacologiche delle molecole :
      • Indagini pre-cliniche
      • Indagini cliniche
  • Studi pre-clinici: Determinano le caratteristiche farmacologiche delle molecole, mediante studi in vivo ed in vitro. Vengono condotte Indagini di:
  • Farmacocinetica,
  • Farmacodinamica,
  • Tossicologia.
  • Attivita’ teratogena mediante studi di tossicita’ fetale in animali gravidi valutando le anomalie, il peso e il numero di feti nati morti;
  • Mutagenesi in vitro su microrganismi (es.Salmonella Typhimurium)
  • Cancerogenesi
  • Stabilita’ chimica delle molecole
  • Formulazione del dosaggio ottimale per iniziare a sperimentare sull’uomo.

Gli studi pre – clinici durano in media dai 2 ai 5 anni ed al termine di essi meno del 50% delle molecole provate passa alla sperimentazione sull’uomo

  • Studi clinici: sono suddivisi in 4 fasi principali finalizzate a dimostrare : Efficacia & Tollerabilita’

Le prime tre fasi vanno dalla somministrazione all’uomo sino all’immissione in commercio del farmaco

studi clinici fase i
Studi clinici:Fase I
  • Studi aventi scopi conoscitivi e non terapeutici
  • Condotta su volontari sani, usualmente in numero inferiore a 100
  • Studio di tollerabilita’ della farmacocinetica, del metabolismo e della farmacodinamica.
  • Si somministrano inizialmente frazioni delle dosi usate sugli animali via via aumentando fino a determinare la dose massima tollerabile nell’uomo
  • Consentono di stabilire anologie e differenze con dati ottenuti negli studi pre-clinici, fornendo elementi predittivi sull’attivita’ terapeutica e sulla posologia da impiegare nell’uomo.

Dura circa 1-2 anni ed il 50% delle molecole non lo supera.

Se il Ministero della Sanita’ da’ il via libera alla fase II, la sperimentazione passa da pilota ad allargata

http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html

studi clinici fase ii
Studi Clinici: Fase II
  • La molecola viene somministrata per la prima volta ai pazienti per i quali era stata formulata.
  • Vengono coinvolti circa 200-400 pazienti volontari con lo scopo di delineare il profilo farmacodinamico(dose-effetto). I criteri di ammissione sono molto restrittivi allo scopo di costituire campioni di soggetti il piu’ possibile omogenei per dare una minore variabilita’ nella risposta.

Gli studi in fase II si suddividono in:

      • Fase II a( studi orientativi, aperti, in pazienti selezionati in modo accurato per la malattia in cui il nuovo farmaco e’ elettivamente indicato, finalizzati all’identificazione del range delle dosi attive e della posologia ottimale tollerabile)
      • Fase II b (studi controllati in doppio cieco, finalizzati alla conferma, in condizioni sperimentali corrette, delle dosi terapeutiche, della posologia ottimale e della tollerabilita’

Al termine della sperimentazione di fase II solo 2-3 molecole restano come candidate alla sperimentazione su vasta scala. E di essi si analizzano parametri di tipo tecnico-economico (potenzialita’ del mercato e la producibilita’)

É in questa fase che c’è il rischio di stop alla commercializzazione di quei farmaci con elevato potenziale curativo ma che servono ad un numero ristretto di pazienti ( farmaci orfani)

http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html

studi clinici fase iii
Studi Clinici: Fase III

La fase III ha come scopo la verifica su larga scala dei dati emersi in Fase II per un’accurata determinazionedella efficacia terapeutica e della tollerabilità

La molecola viene messa a confronto con il placebo ed altri farmaci di riconosciuta efficacia al fine di dimostrare il vantaggio terapeutico.

Si saggiano schemi posologici per la commercializzazione, interazioni con altri farmaci

Ricerche condotte in ambito universitario ed ospedaliero

Si ricorre a metodi in doppio cieco con utilizzo di placebo.

La durata della fase III è di 3- 4 anni. Se il farmaco supera questa fase si chiede l’autorizzazione all’immissione al commercio (AIC)

http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html

fase iv
Fase IV
  • Include gli studi sperimentali e osservazionali post –marketing
  • Avviene la farmacovigilanza con la segnalazione di reazioni impreviste
  • È quindi importante continuare la sorveglianza delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione dell’impiego clinico.

http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html

epratuzumab hll2
Epratuzumab (hLL2)
  • E’ una IgG1 monoclonale umanizzato anti CD22
  • Il CD22 proteina transmembrana è espressa dall’85% delle neoplasie a cellule B. Essendo presente esclusivamente sui linfociti B maturi, questo antigene rappresenta un buon candidato per un utilizzo per l’immunoterapia.
  • E’ attualmente in fase di sperimentazione clinica per trattamenti di patologie quali:

Malattie autoimmuni :

-Lupus

-Sindrome di Sjrogher

Linfomi non Hodking (NHL);

slide11

EPRATUZUMAB

*http://www.immunomedics.com/5clinical/clinical_pipeline.html

slide12
Silo-glicoproteina a singola catena

MW di 130-140 kDa

Possiede 7 domini di struttura immunoglobulinica (Ig-like)

Il dominio N-terminale è Ig del tipo V

Altri 6 domini Ig del tipo C2 .

Il dominio citoplasmatico include 6 tirosine che sono possibili bersagli di fosforilazione.

Regioni della coda intra-citoplasmatica presentano omologia con i ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs)

e altri con ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motifs)

ITIM - like

ITAM

EPRATUZUMAB

CD22

Struttura [1]

V-set dominio legante l’acido sialico

C- set dominio immunoglobulinico

Dominio legante GRB2

CITOSOL

CD22 or Siglec-2

bcr b cell receptor

EPRATUZUMAB

BCR(B-Cell Receptor)
  • Il CD22 appartiene alla

classe di recettori di

membrana che modulano

l’attivazione di BCR (B cell

receptor) e ne è

costitutivamente associato

www.crystal.harvard.edu/structures.php

slide14

EPRATUZUMAB

  • L’attivazione di BCR scatena segnali di fosforilazione a cascata che evolve nella via di MAPK e di AKT

Sopravvivenza

Proliferazione

Apoptosi

Fosfatasi di traslocazione

  • CD22 regolatore a feedback negativo anti apoptotico perché blocca la fosforilazione di BCR

Monroe Nature Reviews Immunology6, 283–294 (April 2006) | doi:10.1038/nri1808

slide15
Epratuzumab si lega al CD22 nel dominio extracellulare con alta affinità causando una rapida internalizzazione di hLL2/CD22 all’interno della cellula

All’interno della cellula induce fosforilazione delle code del CD22

La fosforilazione delle tirosine site sulla coda dell CD22 induce legame crociati con BCR tramite ls fosfatasi di traslocazione SHP-1

Che porta ad un feedback positivo con segnale apoptotico attivo

Poichè la caratteristica di CD22 è la capacità di traslocare rapidamente dal citoplasma alla superficie cellulare, dopo legame con l’ anticorpo e successiva internalizzazione si ha una riduzione del numero di siti di legame CD22 sulla superficie della cellula

References [ 3 ]

EPRATUZUMAB

slide16

Epratuzumab

Reference [ 3 ]

  • È possibile osservare l’internalizzazione del recettore Epratuzumab/CD22 tramite l’anticorpo FITC e un microscopio confocale

WT

FITC-Epratuzumab permette l’osservazione delle vescicole endocitotiche

epratuzumab
EPRATUZUMAB

Reference [ 2 ]

?

slide18

EPRATUZUMAB

Reference [2, 4 ]

NHL

I pazienti trattati rispondono maggiormente a dosi di epratuzumab nel range da 360 a 480 mg/m 2.

La citotossicità cellulare è maggiore in combinazione di epratuzumab + rituximab

in conclusione
In Conclusione

EPRATUZUMAB

Reference [ 3 ]

  • Epratuzumab originato dalla “Immunomedics inc” è un IgG1 totalmente umanizzato diretto contro CD22
  • Sembra possedere un ruolo, nell’apoptosi e nell’arresto della crescita cellulare.
  • Il motivo della non sicurezza di questi ruoli sta nella proprietà di CD22 di avere molte interazioni con molteplici ligandi.
  • È attualmente ancora in fase di studio.
zanolimumab humax cd4
Zanolimumab (HuMax-CD4)
  • E’ un anticorpo monoclonale di tipo IgG1 diretto contro il CD4+ che è espresso nei linfociti e in misura minore nei macrofagi. HuMax-CD4 compete con l’interazione tra il recettore CD4 e la molecola MHC di classe 2 e qualche volta interagisce con l’attivazione delle cellule T
  • Dati recenti dimostrano la morte delle celule attraverso la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Zanolilumab non induce citotossicità dipendente dal complemento (CDC) in vitro. Viene impiegatocome farmaco immunosoppressivo nel trattamento di:
  • Psoriasi
  • Artrite reumatoide (RA)
  • Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL):

-mycosis fungoides (MF).

-Sezary sindrome (SS)

  • Noncutaneous T-cell lymphoma (NCTCL).
slide21

From Alberts

ZANOLIMUMAB

CD4
  • molecola transmembrana glicoproteica di 55 KDa;
  • 4 domini extracellulari di tipo Ig-like.
  • coda terminale citoplasmatica

Aumenta l’attivazione antigene mediata delle cellule

aumento dei segnali di trasduzione dei recettori delle cellule T (attivazione di Zap70

trascrizione di IL-2, proliferazione, differenziazione

MAPK

AKT

tcr t cell receptor

ZANOLIMUMAB

TCR (T Cell Receptor)
  • Eterodimero formato da ponte di-solfuro che tiene unite le catene alfa e beta che riconoscono i complessi MHC-Peptide
  • I complessi TCR ed i corecettori vengono aggregati dal riconoscimento dell’antigene
  • Fosforilano i residui di tirosina dei domini ITAM
  • Attivazione delle chinasi ZAP-70
  • Stimolazione di vie di trasduzione (NFAT, NfkB e AP-1) che culminano nella modificazione dell’espressione genica nei linfociti T.

From Lapenta’s slides

slide23

ZANOLIMUMAB

From Lapenta’s slides

slide24
Zanolilumab si lega al CD4 e media il suo effetto attraverso 5 meccanismi potenziali tutti i quali hanno effetto di sotto regolazione dell’attivazione delle cellule T entrambi con deplezione o inibizione della loro attivazione:

1° una effettiva citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) che media la deplezione del CD4+ delle cellule T ( in particolare le cellule CD45RO+ della memoria )

2° un ingombro sterico della interazione tra il complesso CD4/TCR sulle cellule T e della molecola MHC di classe 2, sulle cellule presentanti l’antigene (APC)

3° Dis-accoppiamento del meccanismo recettoriale delle cellule T da un segnale co-stimolatorio obbligatorio del CD4 prodotto dal sequestro del p56 lck (pk)

4° Segnale inibitorio diretto mediato attraverso DOK-1 e SHIP-1 che inibiscono l’attivazione di AKT/PKB

5° Modulazione di CD4.

ZANOLIMUMAB

References [5]

slide25

ZANOLIMUMAB

Il bersaglio dell’anticorpo monoclonale anti CD4 delle cellule T viene utilizzato a scopo terapeutico in pazienti affetti da malattie indotte da un’ inappropriata attivazione del CD4 o in cellule T CD4+ maligne.

Zanolimumab (human CD4,Merck Serono,Geneva,Switzerland ) originato dalla Medarex Inc

slide26

Zanolimumab

Reference [ 5, 6, 7 ]

*cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)

slide27

Zanolimumab

References [5]

Psoriasi

Fig. 1

(E/E)

Fig 2

(Ki-67)

slide28

Reference [ 7 ]

CTCL

  • 15 % grado di risposta
  • 50% “ “
  • 75 % “ “
  • 25% grado di risposta
  • 20 % “ “

ss

MF

in conclusione29
In Conclusione

Zanulimumab

  • Nel mese di aprile 2005, e Genmab United States Food and Drug Administration (FDA) ha raggiunto un accordo in merito alla concezione del suo studio pivotal protocollo per HuMax CD4 - per il trattamento di CTCL sotto il processo di valutazione protocollo speciale (ZPS).
  • Nel marzo del 2004, ha annunciato che Genmab HuMax - CD4 era stato designato un Fast Track prodotto dalla US Food and Drug Administration (FDA). Questa denominazione comprende i pazienti con CTCL per i quali non esiste una terapia disponibile, e hanno fallito almeno due regimi di trattamento sistemico.
  • HuMax CD4 - per il trattamento di MF è stato concesso lo status Orphan Drug negli Stati Uniti e in Europa.
  • HuMax - CD4 è in fase di sviluppo sotto una collaborazione con Serono.

www.genmab.com

ustekinumab cnto 1275
Ustekinumab (CNTO 1275)
  • Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha come target la subunita p40 dell’ interleuchina12( IL-12 ) e dell’interleuchina 23 ( IL-23 ).

.

  • Ustekinumab CNT1275 è stato sviluppato da Medarex’s Ultimab® tecnology,

Per il potenziale trattamento di malattie di origine infiammatoria come

  • Psoriasi
  • Artrite psoriasica
  • Sclerosi Multipla (MS)
  • Sindromi di Crohn (CD).
il 12

IL-12

www.ebi.ac .uk

IL-12

Ustekinumab

  • IL-12 è una citochina prodotta da macrofagi attivati e cellule dendritiche
  • Il suo recettore è presente su linfociti T ;
  • Modula l’ attivazione dei linfociti T-helper;
  • Producono IL-2 e TNF-alfa

citochine svolgono un importante ruolo nel sistema immunitario, e sono coinvolte nelle malattie infiammatorie mediate dal sistema immunitario

From Fiorito’s slides

slide32

Ustekinumab

*Dati Xagena_2007

in conclusione33

Ustekinumab

In conclusione
  • Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha come target l’interleuchina 12 ( IL-12 ) e l’interleuchina 23 ( IL-23 ), citochine che svolgono un importante ruolo nel sistema immunitario, e che sono coinvolte anche nelle malattie infiammatorie mediate dal sistema immunitario.E’ stato anche osservato che il trattamento con Ustekinumab migliora la qualità di vita dopo 4 settimane nei pazienti trattati con i 2 dosaggi di Ustekinumab.Alla quarta settimana, si ha un netto miglioramento come riportato dell’indice DLQI ( Dermatology Life Quality Index )
golimumab cnto 148
Golimumab (CNTO 148)

Golinumab (CNTO148)è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il Fattore di necrosi tumorale (TNFα)

Il TNF-alpha è una citochina prodotta dal sistema immunitario innato, come i macrofagi, in risposta alle infezioni o a danno tissutale.

Questa citochina pro-infiammatoria si lega a recettori di superficie e attivaNFK-kB proteine latenti che attivano la trascrizione di geni che si trovano al centro di molte risposte infiammatorie

Possiede un ruolo critico nella patogenesi dell’artrite reumatoide

  • ,
tnf alfa

TNFα

www.ebi.ac .uk

TNF-Alfa
  • citochina prodotta dai macrofagi, linfociti Th1, cellule NK…
  • l’ IFN-ɣ (prodotto dai linfociti Th1) ne stimola la produzione da parte dei macrofagi
  • induce le cellule endoteliali ad esprimere molecole di adesione per favorire la diapedesi di cellule immunitarie (soprattutto neutrofili, che rilasciano ROS ed enzimi proteolitici dannosi per i tessuti)
  • E’ responsabile di infiammazione e danno tissutale

TNFα-citochina prodotta dai macrofagi, linfociti Th1, cellule NK

From Fiorito’s slides

slide36

Trimero di TNF-α

Recettore del TNF-α

TRADD

RIP

TRAF2

IKKK attiva

IKKK inattiva

ŷ

ŷ

۱ŷ

۱ŷ

p

α

α

β

β

IKK-β attivata

Segnale di localizzazione

nucleare

P

P

Coattivatore

IκB

NF-κB

Ubiquitinazione e degradazione di IkB nei proteasomi

DNA

Trascrizione geni bersaglio

Reclutamento ed attivazione di IKKK

Fosforilazione ed attivazione di IKK da parte di IKKK attivata

Fosforilazione di IκB

Migrazione di NF-kB nel nucleo

IκB chinasi

(IKK)

artrite reumatoide
Artrite Reumatoide

L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica debilitante che provoca dolore, tumefazione, rigidità e danno funzionale alle articolazioni.

I segni e sintomi dell’artrite reumatoide comprendono:

  • infiammazione articolare,
  • edema,
  • difficoltà di movimento e dolore.

Le articolazioni colpite con maggiore frequenza sono quelle delle mani e dei piedi

slide38
L’artrite reumatoide colpisce più di 9,7 milioni di persone in tutto il mondo; secondo l’Organizzazione mondiale della Sanità (OMS), nella prossima decade l’artrite reumatoide andrà incontro in Europa a un aumento dell’incidenza legata all’invecchiamento dellapopolazione
  • Farmaco in uso Metatrexate

Fino al 50 %

  • Uso combinato Golimumab e metatrexate

*dati American College of Rheumatology

in conclusione39
In conclusione
  • Il nuovo anti-TNF alfa ha migliorato in maniera stabile segni e sintomi dell’artrite reumatoide da moderata a grave;

al controllo dopo un anno, un terzo dei pazienti era in stato di remissione clinica.

I dati a un anno dimostrano che circa il 75 % dei pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave trattati con golimumab (CNTO 148) e metotrexate hanno raggiunto e mantenuto un miglioramento almeno pari al 20 % nella sintomatologia artritica

  • Lo stesso studio ha inoltre dimostrato che in media più di un terzo di questi pazienti, valutati con il Disease Activity Score 28, raggiungeva a un anno la remissione della malattia
  • Golimumab è un anticorpo monoclonale anti TNF-alfa totalmente umano che si lega e neutralizza sia il TNF-alfa solubile sia quello di membrana. Sviluppato da Centocor e Schering-Plough, golimumab è somministrabile sia per iniezione sottocutanea sia per infusione endovenosauna iniezione al mese ed una ogni 12 giorni di circa 30 minuti ognuna.
tremelimumab cp 675 206
Tremelimumab (CP-675,206)
  • Anticorpo monoclonaledi tipo IgG2, umanizzato specifico per la citotossicità dei linfociti T associati all’antigene (CTLA-4 linfociti T associati all’antigene 4 )
  • Viene impiegato in clinica per pazienti che presentano:
  • Melanoma localizzato
  • Melanoma con metastasi

con buoni risultati.

ctl 4

From Alberts

TREMELIMUMAB

CTL-4
  • CTLA-4 (citotossicità associata all’ antigene 4) è una proteina di superficie che agisce inibendo la segnalazione intracellulare dopo l’attivazione della cellula T.Si lega a proteina B7 sulla superficie della cellula APC ( presentante l’antigene)bloccando il processo di attivazione delle cellule T necessarie per quasi tutte le rispoate immunitarie adattative.
  • Quando Tremelimumab si lega competitivamente con CTL-4 con maggior affinità rispetto a B7 vi è un aumento di cellule T attive che vanno incontro a proliferazione e differenziamento cellule T effetrici
slide42

TREMELIMUMAB

Aumento cellule T attivate

www.TheOncologist.com

slide43

TREMELIMUMAB

Reference [8]

CTL-4 può essere espressa sulla superficie di cellule di melanoma

L’Ab che blocca il CTL-4 può condurre a morte cellulare per apoptosi o per ADCC (citotossicità cellulare mediata da Ab)

Tremelimumab è presso la casa farmaceutica “Pfizer”, in fase di studio anche se in modo discontinuo a causa di trombocitopenia transiente nei pazienti volontari

slide44

TREMELIMUMAB

Reference [8]

slide45

Tremelimumab

Reference [8]

in conclusione46

Tremelimumab

In conclusione
  • L’anticorpo monoclonale totalmente umanizzato tremelimumab risulta avere attività antitumorale in molti pazienti
  • In particolare lmab anti CTL-4 circolante produce una maggior risposta immunitaria adattativa.
  • I trial clinici sono tutt’ora in fase di studio.
ofatumumab humax cd20
Ofatumumab (HuMax-CD20 )

Genmab and GlaxoSmithKline

  • HuMax-CD20® è un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato con alta affinità verso il CD20 molecola presente sulla membrana cellulare dei linfociti
  •   HuMax-CD20 viene impiegato per il trattamento di :
  • Non-Hodgkin's lymphoma (NHL),
  • Chronic lymphocytic leukemia (CLL),
  • Rheumatoid Arthritis (RA)
  • Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
slide48

Ofatumumab

CD20
  • Presente sui linfociti B
  • MW 35kDa
  • Proteina non glicosilata
  • 4 domini transmembrana
  • N e C terminale sono intracellulare.
  • Non viene internalizzada dopo legame con l’Ab
  • .
  • Funzioni:
  • Differenzazione e attivazione dei linfociti,
  • regolazione del ciclo cellulare
  • - canale del calcio

From Bagatto’s Slides

slide49

Reference [ 8 ]

Ofatumumab

  • Il CD20 é riscontrato in circa il 90% dei linfomi a cellule B ed anche in altri tumori di tipo linfoide che originano dai linfociti.
  • CD20 appartiene alla famiglia MS4A di cui si conoscono almeno 12 membri espressi nell'uomo,
  • Le proteine di questa famiglia sembrano funzionare come canale del calcio ma il loro ruolo fisiologico è sconosciuto.
  • CD 20 appare sui linfociti B allo stadio maturativo pre-B e scompare durante la differenziazione terminale dei linfociti B a plasmacellula. Quindi i linfociti B immaturi e quelli maturi nonché le cellule B della memoria esprimono tutte il CD20
slide51

Ofatumumab

Terapia combinata

  • Studio trattamento combinato: HuMaxCD20 con cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP)
in conclusione52
In conclusione
  • Humax CD20 sembra avere prorprieta’ di uccidere i tumori che sono risultati resistenti al Rituximab.
  • HuMax CD20 ha un potente effetto di induzione della citotossicita’ mediata dal complemento (CDC) quindi distruzione cellulare delle cellule tumorali di tipoB.
  • Inoltre dati recenti dimostrano che HuMax-CD20 e’ cosi’ efficiente da indurre la citotossicita’ delle cellule B mediata dalle NK
references
References

1 Shih, L. B., Lu, H., Xuan, H., and Goldenberg D. M. Internalization and intracellular processing of an anti-B cell lymphoma monoclonal antibody, LL2. Int. J. Cancer, 56: 538-545, 1994.

2 Coleman, M., Goldenberg, M. D., Siegel, A. B., Ketas, J. C., Ashe, M., Fiore, J. M., and Leonard, j. P. Epratuzumab: Targeting B-Cell Malignancies through CD22. Clinical Cancer Reserch., Vol. 9, 3991s–3994s, September 1, 2003 (Suppl.)

3 Carnahan, J., Wang, P., Kendall, R., Chen, C., Hu, S., Boone,T., Juan, T.,Talvenheimo, J., Montestruque, S., Sun, J., Elliott, G., Thomas, J., Ferbas, J., Kern, B., Briddell, R., Leonard, J. P., and Cesano, A .Epratuzumab, a Humanized Monoclonal Antibody Targeting CD22: Characterization of in Vitro Properties. Clinical Cancer Research,Vol. 9, 3982s–3990s, September 1, 2003 (Suppl.).

4 Carnahan, J., Stein, R., Quc, Z., Hess, K., Cesano, A., Hansen, H. J., Goldenberg, D. M. Epratuzumab, a CD22-targeting recombinant humanized antibody with a different mode of action from rituximab. Molecular Immunology 44: 1331–1341, (2007)

5 Villadsen, L. S., Skov, L., Dam, T. N., Dagnaes, F., Rygaard, J., Schuurman, J., Parren, P. W. H. I.,van de Winkel, j. g. j., Baadsgaard. O.In situ depletion of CD4+ Tcells in Human Skin by Zanolimumab. Arch Dermatol Res, 298:449-455, (2007).

6 Kim, Y. H., Duvic, M., Obitz, E., Gniadecki, R., Iversen, L., Osterborg, A., Whittaker, S., Illige, T. M., Schwarz, T., Kauffmann, R., Cooper, K., Knudzen, K. M., Lisby, S., Baadsgaard, O., And Knox, S. J. Clinicl efficacy of zanolimumab (HuMax-CD4) : two phase 2 studies in refractory cutaneous T-cell lymphoma. Blood. vol. 109 n: 11. (June 2007)

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8 JAntoni Ribas, Douglas C. Hanson, Dennis A. Noe, Robert Millham, Deborah J. Guyot, Steven H. Bernstein, Paul C. Canniff, Amarnath Sharma and JesusGomez-Navarro., Tremelimumab (CP-675,206), a Cytotoxic T Lymphocyte–Associated Antigen 4 Blocking Monoclonal Antibody in Clinical Development for Patients with Cancer. Oncologist 2007;12;873-883

,

slide54

GRAZIE

A

TUTTI!!