Julio Pascual Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal Madrid jpascual.hrc@salud.madrid

1. Gestión del conocimiento en trasplante renal Julio Pascual Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal Madrid jpascual.hrc@salud.madrid.org

2. Evidence = Prueba Razón, argumento, instrumento u otro medio con que se pretende mostrar y hacer patente la verdad o falsedad de algo Evidencia Certeza clara, manifiesta y tan perceptible que nadie puede racionalmente dudar de ella Diccionario Real Academia Española

3. Tratamiento precientífico tto del estridor laríngeo prolonga la vida Kesley Museum of Archeology Adquisición de la colección de Miss Woff 1927, Sudán Diapositiva gentileza del Dr. D. Serón

4. Medicina: Magisterio y Arte Conocimiento fisiológico Deducción Aplicación médica

5. Nos surgen preguntas continuamente • Cuando vemos enfermos (5 v/enfermo ingresado) • Suelen ser sobre tratamientos farmacológicos • Con frecuencia complejas y multidimensionales • Suelen ir más allá del conocimiento médico: buscamos directrices, soporte psicológico, afirmación, simpatía, juicio y recompensa. • La mayoría pueden contestarse, pero requieren tiempo y esfuerzo, es más cómodo no hacerlo

6. Piensa en toda la información que deberías leer para hacer mejor tu trabajo No Sí Los médicos estamos totalmente sobrepasados por la información que nos llega

7. No somos culpables: no tenemos tiempo de encontrar la información que necesitamosLa paradoja de la información “Agua, agua por todas partes…, ni una gota para beber” (La rima del antiguo marinero, S T Coleridge)

8. Las revistas médicas • No nos dan la información que necesitamos • Hay demasiadas • La mayoría son malísimas • Obligan a un trabajo demasiado duro • Casi todo lo que publican es irrelevante • Demasiado aburridas • Demasiado caras • Demasiado sesgadas • No pueden luchar contra el fraude • Contienen demasiada duplicación • Nadie las lee • Se resisten a la innovación • Estéticamente insufribles y de difícil lectura • Demasiado ostentosas • Demasiado controladas

9. JASPA*(Journal Associated Score of Personal Angst)(Indice de Angustia Personal Asociado a las Revistas) J: Are you ambivalent about renewing your JOURNAL subscriptions? A: Do you feel ANGER towards prolific authors? S: Do you ever use journals to help you SLEEP? P: Are you surrounded by PILES of PERIODICALS? A: Do you feel ANXIOUS when journals arrive? 0 (mentiroso) 1-3 (rango normal) >3 (enfermo; riesgo de miastenia gravis y entidades relacionadas) *Modificado de: BMJ 1995;311:1666-1668

10. MBE: una herramienta necesaria 100.000 revistas científicas Aumento de la presión asistencial Lenguaje estadístico Responsabilidad social y jurídica MBE Derechos del paciente Coste/eficacia Nueva tecnología

11. MBE=Práctica clínica BE Integración entre la mejor evidencia científica y la experiencia clínica para tomar decisiones en el cuidado de un paciente individual

12. Práctica clínica basada en la evidencia ES • El producto de la revisión sistemática de TODA la evidencia disponible, que se mide siempre que se puede Y SE INTEGRA CON… • …la toma de decisión de un ser humano (no de un “ente” rígido) ante una situación que padece otro ser humano específico y único.

13. Práctica clínica basada en la evidencia NO ES • Un invento peligroso perpetuado por grupos de arrogantes que pretenden ayudar a los controladores del gasto a suprimir la libertad clínica y reducir costes • Algo que llevamos ya “siglos haciendo” • Una medicina basada en un manual de recetas • (necesita extrapolarse a mi paciente concreto) • Una medicina que se limita al ensayo clínico o la revisión sistemática

14. Revisión sistemática del reposo en cama tras procedimientos médicos • 10 ensayos de reposo en cama tras punción lumbar • Ninguna variación en la cefalea con el reposo • Aumento en el dolor de espalda • En Gran Bretaña, el 80% de los protocolos de las Unidades de Neurología aconsejan reposo en cama tras punción lumbarSerpell M, BMJ 1998;316:1709–10

15. Los pasos en el proceso de la PCBE • Formula una pregunta relevante a partir de una situación clínica • Localiza la mejor evidencia • Evalúa esa evidencia de modo crítico • Intégrala con la experiencia clínica y la situación individual de tu paciente • Analiza posteriormente los resultados (lo más difícil, no se hace)

16. Abreviando… • Formula una pregunta relevante a partir de una situación clínica • Localiza la mejor evidencia evaluada por otros • Intégrala con la experiencia clínica y la situación individual de tu paciente • Analiza posteriormente los resultados

17. GRADOS DE RECOMENDACIÓN Y NIVELES DE EVIDENCIA CIENTIFICA* A. 1a. RS de EC controlados y aleatorizados 1b. ECC aleatorizados únicos B. 2a. RS de estudios de cohortes homogéneos 2b. Estudio de cohorte individual (incluido ECC de baja calidad, p.ej seguimiento <80%) 3a. RS de estudios caso-control homogéneos 3b. Estudios caso-control únicos C. 4. Series clínicas no controladas, estudios de cohortes o caso-control de baja calidad D. 5. Vigilancia epidemiológica (registros/b.datos), estudios descriptivos, casos clínicos, comités de expertos o conf.de consenso sin 1a-b * Estudios de intervención o tratamiento

18. EL ENSAYO CLINICO CONTROLADO ALEATORIZADO Eficacia Efectividad • Ensayos clínicos EXPLICATIVOS Demuestran la eficacia en el humano de experimentos previos en animales (Fase I y II) • Ensayos clínicos PRAGMATICOS Intentan demostrar la efectividad (Fase III y IV) J Chronic Dis 1967;20:637

19. 11 preguntas para dar sentido a un ensayo clínico de intervención • ¿Son válidos los resultados del ensayo? • ¿Se orienta el ensayo a una pregunta definida? • ¿Fue aleatoria la asignación del tratamiento? • ¿Fueron considerados hasta el final todos los pacientes? • ¿Se mantuvieron ciegos pacientes, clínicos y personal? • ¿Fueron similares los grupos al comienzo? • ¿Fue el tratamiento coadyuvante igual para todos? • ¿Cuáles son los resultados? • ¿Cómo de grande fue el efecto del tratamiento? (resultados) • ¿Cómo es la precisión de la estimación de ese efecto? (IC) • ¿Pueden ayudarnos estos resultados? • ¿Pueden aplicarse estos resultados en mi medio? • ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados importantes? • ¿Los beneficios justifican riesgos y costes? • Modificadas de JAMA 1993;270:2598-2601

20. LOS ENSAYOS CLINICOS Y SUS PROBLEMAS • Ortodoxia placebo/tto • Duplicación de resultados • Variable final “compuesta” • Promotor: la industria (sesgos) • -diseño y selección, • -interpretación de resultados, • -publicación* BMJ, 2002; 325:528-553 BMJ, 2003; 326: 1-10 Lancet 2003; 361:1015 *España 1997-2000: Se publicaron sólo el 30% de EC autorizados

21. Revisiones sistemáticas • Diseño de investigación para obtener evidencia válida y relevante sobre un problema concreto • Diseño observacional, retrospectivo • Marco de referencia: toda la investigación accesible sobre un tema • Unidad de análisis: estudios primarios (originales) de investigación • Recogida de los datos • Valoración crítica de lo recogido • Análisis y obtención de los resultados • Conclusiones y comentarios

22. Evidencias útiles para mi enfermo • Las revisiones sistemáticas no pueden identificar las consecuencias de las limitaciones individuales, geográficas, económicas, administrativas y tradicionales • Es imprescindible aplicar la evidencia a nivel local y en mi enfermo concreto: particularizar • ¿Es mi enfermo suficientemente parecido a los que protagonizan la evidencia de la que dispongo para que ésta le sea aplicable a su caso? • Esta intervención eficaz, ¿va a ser efectiva?

23. META-ANALISIS Revisión sistemática que usa métodos científicos para combinar datos de estudios separados con el fin de contestar cuestiones clínicas específicas aumentando el poder estadístico Limitaciones Exigencias • Sesgos de publicación • Sesgos de lenguaje • Exclusión de datos • no publicados • Estudio de heterogeneidad • Pobre calidad • Reproducibles • Metodología clara • Criterios inclusión-exclusión • especificados • 4. Investigadores independientes

24. MMF ha mejorado la supervivencia del injerto a 4 años 100 MMF N = 66.774 pacientes ¿Nivel de evidencia? 95 AZA 90 p<0.0001 85 24 12 36 80 meses Ojo, Transplantation 2000

25. ¿ENSAYOS CLINICOS O ESTUDIOS OBSERVACIONALES? ESTUDIOS OBSERVACIONALES (Bases/Registros) ENSAYOS CLINICOS Condiciones rigurosas Mera observación Acorde a la realidad ¿Se alejan de la realidad? Modificar práctica clínica

27. Supervivencia del enfermo o del injerto BASES de DATOS Y REGISTROS ENSAYOS CLINICOS • Poder estadístico para identificar el impacto de un factor de riesgo o intervención sobre la supervivencia • No poder estadístico para detectar pequeñas diferencias • Requieren variables finales intermedias o compuestas (Crs, CCr)

28. CALIDAD DE LOS REGISTROS CREACION BASE DE DATOS * Completa * Entorno “amigable” MONITORIZACION Y SEGUIMIENTO ESTRECHO CALIDAD EN BASE DATOS CONCORDANCIA Y REPRODUCIBILIDAD I. Kappa AUDITORIA EXTERNA

29. Las bases de datos o registros de alta calidad pueden suplementar (o incluso pueden constituir una alternativa) a los ECCs • Deben incluir todos los datos de todos los casos consecutivos • Deben utilizar definiciones estándar de las enfermedades y su evolución • Los datos deben ser completos y fiables • Deben incluir datos de todas las características conocidas del enfermo que puedan afectar su evolución • Los usuarios deben conocer cómo ajustar el riesgo Aportan evidencia

31. …volvamos a ese médico sobrepasado por tanta información y tantas preguntas sin respuesta…

32. Manejar la informaciónDos Métodos • Alerta cuando aparece nueva información • Sólo cuando se genera información de gran relevancia • Búsqueda de información cuando se necesita • Aprendizaje “en el momento justo” en el que aparece la pregunta • PASOS: Pregunta; búsqueda; evaluación; aplicación • El problema: La mayoría de las “preguntas” no se contestan, o se contestan la respuesta no suele ser la mejor ni la más actualizada

33. Problemas con las fuentes de información • La mayoría sólo se ocupan del tratamiento, no del diagnóstico o pronóstico • Inmensas áreas sin cubrir ni revisar • Dificultad de acceso y acceso lento • No adaptan las evidencias al enfermo concreto

34. La fuente del conocimiento es la opinión del experto, algunas revistas y los libros Las habilidades clínicas se consideran “semi-místicas” La investigación se considera marginal ante la práctica La fuente del conocimiento es la revisión sistemática de las evidencias, accediendo a ellas de forma rápida (electrónica) y habitual Las habilidades clínicas pueden someterse a auditoría y modificarse La investigación y la evidencia caminan juntas ¿Constituye la práctica clínica basadaen la evidencia un cambio radical?

35. ¿Constituye la PCBE un cambio radical? (II) El análisis de la investigación es sistemático Los enfermos deben incluirse en ensayos clínicos siempre que sea posible Los médicos deben utilizar continuamente las herramientas para obtener información El análisis de la investigación se hace de modo subjetivo Reunir nuevas evidencias a partir del enfermo de modo rutinario es irrelevante Casi todo lo que el médico necesita saber lo tiene en su cabeza

36. ¿Constituye la PCBE un cambio radical? (III) La práctica clínica debe someterse a revisión y auditoría constantemente Los directivos o gestores están directamente implicados con los procesos clínicos La práctica clínica no debe revisarse continuamente Los directivos o gestores no tienen ninguna relación con los procesos clínicos

37. ¿Constituye la PCBE un cambio radical? (IV) El modelo organizativo es mucho más democrático, y se basa en la capacidad para aplicar las evidencias La relación médico/enfermo es una “sociedad” El modelo organizativo es jerárquico La relación médico/enfermo es como profesor/alumno o padre/hijo

38. ¿Constituye la PCBE un cambio radical? (V) El enfermo tiene la misma posibilidad que el médico para acceder a las evidencias Con frecuencia, el enfermo es más inteligente que el médico El enfermo no tiene acceso al conocimiento del médico El médico es el más inteligente

39. PCBE y TRASPLANTE

40. EVOLUCION DE PROBLEMAS CLINICOS EN TRASPLANTE RENAL 1980 1990 >2000 NTA +++ ++ ++ R. AGUDO +++ ++ + NCI + ++ +++ ECV ++ +++ ++ CsA-ME TAC MMF AntiCD25 Sirolimus Aza AcAL CsA CsA-ME TAC FARMACOS

41. PREGUNTAS SIN CONTESTAR EN TRASPLANTE RENAL: CADA UNA ENCIERRA VARIAS 1. ¿Este riñón lo puedo poner con garantía? 2. ¿Quién debe trasplantarse y quién no? 3. ¿Podemos identificar el riesgo pre-TR? 4. ¿Estudio cardiológico pre-TR? 5. ¿Profilaxis CMV? ¿En todos? ¿Valganciclovir vo? 6. ¿Inducción con anticuerpos? ¿En todos? 6. ¿Sin Esteroides? ¿Suspenderlos post-TR? 7. ¿Sin AntiCN? ¿Suspenderlos post-TR? 8. ¿MMF o Rapamicina? ¿MMF + Rapamicina? 9. ¿Biopsias de protocolo? ¿Para qué? 10. ¿Se puede evitar la nefropatía crónica del injerto? 11. ¿Se puede frenar la Enf.CV post-TR? ………….

42. DIFICULTADES CONCRETAS DE LA MBE EN TRASPLANTE 1. No se hacen preguntas bien formuladas y específicas Ejemplo: ¿Es más potente tacrolimus que ciclosporina?

43. INCIDENCIA DE RECHAZO AGUDO ( CsA Neoral/Aza/P vs Tacrolimus/Aza/P) % Lancet 2002;359:741-746 37,3 40 35 30 p<0,0001 Tacrolimus previene con más eficacia el RA en enfermos que además reciben azatioprina y esteroides y que monitorizan la CsA con niveles valle. 25 19,6 20 15 10 5 0

44. INCIDENCIA DE RECHAZO AGUDO ( CsA Neoral/MMF/P vs Tacrolimus/MMF/P) 40 Transplantation 2000;69:834-841 35 30 La eficacia es similar en enfermos que también reciben MMF y esteroides. No se ha comparado con monitorización de CsA a las 2 h. post-dosis p=NS 25 % 20 15 10 5 0

45. DIFICULTADES CONCRETAS DE LA MBE EN TRASPLANTE 2. Abundan las preguntas genéricas que sólo tienen respuestas parciales Ejemplo: ¿Es seguro y eficaz suspender CsA en pautas triples con rapamicina y esteroides? Respuesta: Sí en cuanto a supervivencia del injerto a medio plazo y función renal pero sólo en enfermos con función muy estable y muy seleccionados. Aumenta al doble la incidencia de RA tardío

46. 15 10 % 5 0 Pre-random. CsA-SRL SRL (n = 525) (n = 215) (n = 215) La suspensión electiva de CsA aumenta el RA en enfermos con triple terapia CsA-Sirolimus y esteroides [Johnson et al Transplantation 2001;72:777-786] p=0.035 Post-randomización

47. DIFICULTADES CONCRETAS DE LA MBE EN TRASPLANTE • 3. Existen multitud de prácticas generalizadas y no sustentadas en evidencias sólidas • Ejemplos: • Retraso en el inicio de CsA o tacrolimus en enfermos con función retardada • Monitorización de CsA o tacrolimus en enfermos estables después del primer año post-TR

48. DIFICULTADES CONCRETAS DE LA MBE EN TRASPLANTE 4. Muchas evidencias aparentemente sólidas no se llevan a la práctica rutinaria La inducción con AC antilinfocitarios en TR Szczech et al Ann Intern Med 1998; 128: 817 Meta-análisis: mejoran la supervivivencia injerto y disminuyen el RA