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细胞周期

细胞周期. 生化教研室 谭宇蕙. 细胞周期. 是指连续分裂细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的整个过程. 细胞周期与 DNA 合成. 正常的 细胞周期 分为 间期 （ interphase ）和 有丝分裂期 (M phase) 。其中间期以 DNA 合成为标志，又分为 G0 期（即静止状态）， G1 期（ DNA 合成前期）， S 期（ DNA 合成期）和 G2 期（合成其它必需的物质）. G1→S→G2→M→G1 周期性运转， 在间期细胞体积增大 ( 生长 ) ， S 期 DNA 复制， M 期细胞 先核分裂， 接着胞质分裂，

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Presentation Transcript

  1. 细胞周期 • 生化教研室 谭宇蕙

  2. 细胞周期 • 是指连续分裂细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的整个过程

  3. 细胞周期与DNA合成 • 正常的细胞周期分为间期（interphase）和有丝分裂期(M phase)。其中间期以DNA合成为标志，又分为G0期（即静止状态），G1期（DNA合成前期），S期（DNA合成期）和G2期（合成其它必需的物质）

  4. G1→S→G2→M→G1周期性运转， 在间期细胞体积增大(生长)， S期DNA复制， M 期细胞 先核分裂， 接着胞质分裂， 完成一个细胞周期。 • G1→S→G2→M→G1周期性运转， • 在间期细胞体积增大(生长)， • M 期细胞 先核分裂， • 接着胞质分裂，

  5. 细胞周期与DNA复制 • 真核生物在S期进行DNA合成。在S期，细胞内dNTP和DNA-pol酶活性达到高峰。体内各种活细胞周期长短悬殊，关键在G1期进入S期。 • 生长因子、环核苷酸类、某些离子等等都诱发细胞从G1期进入S期，DNA即开始复制。复制完毕，两条DNA与组蛋白组装成染色体，原来的每条染色质丝都变成了两条子染色体，它们之间在着丝点处相连，又称为姊妹染色单体。

  6. 有丝分裂 • 如果是体细胞，经G2期准备阶段再进入分裂期M期进行有丝分裂，两条姊妹染色单体分开，子代DNA也随染色单体分开进入2个子代细胞中。

  7. 0h 4h 12h 20h

  8. 减数分裂 • 如果是生殖细胞，则进行减数分裂: • 第1次分裂，只是同源染色体（人类共有23对）分开，分别进入两个子细胞而姊妹染色单体不分开，即新合成的两条子代DNA还不分开。 • 第2次分裂，两条子代DNA随着姊妹染色单体分开，分别进入两个子细胞中，因此生殖细胞的减数分裂，染色体DNA复制一次，细胞分裂2次，形成4个单倍体细胞，每个配子细胞只有23条染色质即23条DNA双链。

  9. 生殖细胞减数分裂染色体变化示意简图 DNA合成前的1对染色质 DNA合成后形成染色体 同源染色体分开 姊妹染色单体分开

  10. Cyclins –CDKs -CKIs 细胞周期 内源性调控 正性 调控 核心 负性 调控 细胞周期的 调控 • 细胞周期的内源性调控主要是通过“Cyclins-CDKs-CKIs”这一调控网络

  11. CDKs（cyclin-dependent kinase，细胞周期蛋白依赖性激酶）是调控网络的核心 • Cyclins（细胞周期蛋白）对CDKs具有正性调控作用 • CKIs（CDK inhibitor，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子）具有负性调控作用。

  12. CDK • 是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要生物学作用是促进细胞周期时相转变、推进细胞周期运行，CDK激酶和其调节因子又被称作细胞周期引擎 • 含有一段保守氨基酸序列－PSTAIRE,与周期蛋白的结合有关 • 异常可能导致肿瘤的发生 • 已知7种CDK，CDK1-CDK7

  13. CKI • 是CDK抑制剂，可阻止细胞通过检验点，其作用方式是直接与CDK或cyclin-CDK复合物结合，已发现的CKI有p16家族和 p21家族 • P16, P15, P18, P19特异性抑制cdk4·cyclin D1, cdk6·cyclin D1 • P21,P27,P57抑制大多数CDK的激酶活性

  14. Cyclins • 不仅起激活CDK的作用，还决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化。

  15. Cyclins具有典型周期性 • G1期Cyclin D表达，并与CDK 4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，然后释放出转录因子E2F，促进其他Cyclin和CDK的转录； • 在G1/S期， cyclinE与CDK2结合，促进细胞进入S期。 • 进入S期后，Cyclin E降解，CDK2转而与CyclinA结合，推进细胞进入G2期； • 在G2/M期， Cyclin B合成并与CDK1结合，导致染色体凝缩，核膜解体等, 促进细胞进入M期。 • 在M期，激活后期促进复合物APC（anaphase promoting complex），将泛素连接在Cyclin B上，导致Cyclin B被蛋白酶体降解、失活，结束M期

  16. CyclinD CyclinE CyclinA CyclinB • CDK4/6 CDK2 CDK2 CDK1 • ↓ ↓ ↓ ↓ • G1--------→S-----→G2------→M----G1

  17. cyclin box－－介导周期蛋白与CDK结合，不同的周期蛋白框 识别不同的CDK,组成不同的周期蛋白复合体，表现不同的CDK激酶活性。 destruction box－－参与自身降解，通过泛素依赖性的蛋白酶水解途径降解失活 Cyclin family 典型的周期性和时相特异性 特点 cyclin box 序列和destruction box G1型、G1/S型、S型、M型 分类 已知30余种 脊椎动物A1-2/B1-3/ C /D1-3/E1-2/F/G/H

  18. G1期，在生长因子的刺激下，cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。 • G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞进入S期。CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期。 • G2-M期，cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化

  19. 时相特异性 不同周期蛋白的表达 时期不同，与不同的 CDK结合，调节不同 CDK激酶的活性

  20. 细胞周期调控检验点 • 细胞周期调控的一种机制,主要是确保周期每一时相事件 • 的有序、全部完成并与外界环境因素相联系 checkpoint 组成 感受器、信号传导通路、效应器 主 要 检 验 点 G1/S DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？ 细胞体积是否足够大？ S DNA复制是否完成？ G2/M DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？ SAC 纺锤体组装检验点；中-后期检验点

  21. 细胞周期检验点checkpoint • Cyclins-CDKs-CKIs”网络调控细胞周期的运行，还必须在一系列称为检验点(checkpoint)的严格检控下进行的。 • 细胞周期检验点由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成。

  22. 主要检验点 • 包括G1/S检验点，S期检验点，G2/M检验点，纺锤体组装检验点(spindle assembly checkpoint,SAC）。

  23. 结合cyclin B的CDK1 Wee1 Thr14和Tyr15磷酸化 cyclin-CDK积累 在M期，Wee1的活性下降，CDC25使CDK去磷酸化，去除了CDK活化的障碍。 CDK的激活需要Thr161的磷酸化，它是在CAK的作用下完成 M期调控 M期CDK的激活起始于分裂期cyclin的积累 涉及CyclinB、CAK、cdc25、Wee1 M-CDK活化 染色质凝集、核膜破裂、 高尔基体和滑面内质网分解、纺锤体形成 CDK1 激发 M期所有事件 促后期蛋白复合体 APC M中——M后 CDK1活性下降 结束M期 细胞核重建、染色体解螺旋、启动收缩机制

  24. G2/M检验点和SAC检验点 • 前者通过延缓激活cyclinB1/CDK1活性，使细胞阻滞于G2期 • 后者通过抑制APC的激活而延缓细胞跳出M期，引发Delay mitosis（有丝分裂延缓）。 • 总之，当DNA发生损伤、复制不完全或纺锤体形成不正常时，周期将被阻断

  25. 细胞周期调控异常与肿瘤 • 许多实验表明：在多种肿瘤中均有Cyclin单独或与其相应的CDK共同过表达或基因扩增，这些并不受细胞周期调节而持续存在。肿瘤组织中CyclinA表达显著高于非肿瘤组织。在人类乳腺癌细胞株中发现了Cyclin B1启动子活性增高，及其在G1期有非时相的功能活性。75％的肿瘤细胞系有P16基因纯合性缺失和突变，在肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌中有较高频率的P16基因表达异常；大多数肿瘤中未发现p21突变，但存在多态性改变，使表达减弱。

  26. 细胞周期调控的抗肿瘤药物 • 以纺锤体蛋白为靶点的治疗是目前临床上最成功的化学治疗肿瘤药物。美国FDA批准的肿瘤临床治疗方案中，有22个微管抑制剂治疗方案，在所有肿瘤治疗靶点中占最大的比例，如紫杉醇，其显著的诱导肿瘤细胞凋亡作用，临床作为一线或者联合化疗用药用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌以及Kaposi’s肉瘤等。紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡中最重要的机理是其通过促进微管蛋白的聚合而激发SAC信号，抑制后期促进复合物APC的激活，引发Delay mitosis。

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