ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΚΥΚΛΟΤΡΟΝΙΟΥ

1. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑΚΥΚΛΟΤΡΟΝΙΟΥ Δ. ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΥ

2. Κατάταξηδιαγνωστικών ραδιονουκλιδίων με βάση το τρόπο παραγωγής τους και τη τεχνολογία ανίχνευσής τους

3. Αρχή Λειτουργίας PET PET Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου Συμπτωματική ανίχνευση φωτονίων εξαΰλωσης

4. Υβριδικήτομογραφία ποζιτρονίων-αξονική (PET-CT)

6. Πλεονεκτήματα-μειονεκτήματα ΡΕΤ • Επισήμανση βιομορίων με διατήρηση δραστικότητας • Καλύτερη ποιότητα απεικόνισης λόγω τεχνολογίας ΡΕΤ • Μικρός χρόνος ημιζωής: δυσκολία ετοιμασίας ραδιοσκευασμάτων, ειδικές αυτοματοποιημένες εγκαταστάσεις, παρουσία κυκλοτρονίου στη μονάδα εφαρμογής ραδιοφαρμάκων • Υψηλό κόστος

7. Εγκατάσταση παραγωγής φαρμακευτικών ενώσεων 11C, 13N, 15O

9. Αυτοματισμός επισήμανσης βραχύβιων ραδιονουκλιδίων

10. Ραδιοαλογόνα

11. Μέθοδοι ραδιοϊωδίωσης • Αλειφατική πυρηνόφιλη υποκατάσταση • Απο-διαζώτωση • Ανταλλαγή αλογόνου (άμεση, Cu(I)) • Ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση (άμεση, απομετάλλωση) • Επισήμανση με προθετικές ομάδες

12. Πυρηνόφιλη Αρωματική υποκατάστασηΙονανταλλαγή-[131Ι]-ΜIBG  Πυρηνόφιλη αρ. υποκατάσταση σε αρύλια μη-ενεργοποιημένα ή ενεργοποιημένα με ηλεκτρονιοελκτικές ομάδες (πχ ΝΟ2)  Συνήθως:*Ι/CuCl/AcOH, 100-180 0C Ιωδο-βενζυλο-μετα-γουανιδίνη. Χρήσεις: Διάγνωση ή θεραπεία καρκίνου. Μηχ. Δράσης: Δομικά μοιάζει με τη νορ-επινεφρίνη, έτσι προσλαμβάνεται εκλεκτικά από νευροενδοκρινείς όγκους.

13. Ραδιοϊωδίωση με ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση Οξείδωση του Ι- σε Ι+ με οξειδωτικά μέσα, όπως: υπεροξικό οξύ, χλωραμίνη-Τ, Ν-χλωροηλεκτριμίδιο, ιωδογόνο κ.α. Ή:  *Ι + ICl  I- + *ICl

14. Ραδιοϊωδίωση με ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση 5) Ραδιοϊωδίωση πρωτεϊνών σε κατάλοιπα μετα, παρα -τυροσίνης. 6)Απομετάλλωση αρυλίων  (μη ενεργοποιημένα αρύλια, ευαίσθητα στην υψηλή θερμοκρασία

15. ΡΑΔΙΟΪΩΔΙΩΣΗΠΡΩΤΕΙΝΩΝ: • Το ραδιοϊώδιο υποκαθίσταται στον αρωματικό δακτύλιο της τυροσίνης • ΜΕΘΟΔΟΣ ΧΛΩΡΑΜΙΝΗΣ –Τ • Μετατροπή του Ιωδίου στην κατάλληλη οξειδωτική κατάσταση. Διακοπή της αντίδρασης με θειώδες νάτριο • ΕΝΖΥΜΑΤΙΚΗ ΙΩΔΙΩΣΗ • Λακτοϋπεροξειδάση. Η αντίδραση διακόπτεται με κυστεϊνη • ΜΕΘΟΔΟΣ ΙΩΔΟΓΟΝΟΥ • Σχηματισμός υμενίου σε δοκ. σωλήνα . Διακοπή με απομάκρυνση του διαλύματος • ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΣ • Οξείδωση του ραδιενεργού ιωδίου ηλεκτρολυτικά • ΜΕΘΟΔΟΣ ΥΠΟΧΛΩΡΙΩΔΟΥΣ ΝΑΤΡΙΟΥ • Αντί της χλωραμίνης Τ

16. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΜΕ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΟ ΙΩΔΙΟ ΜΕΘΟΔΟΣ ΣΥΖΕΥΞΗΣ Ι

17. Μέθοδος Σύζευξης ΙΙ (Αντιδραστήριο Bolton-Hunter)

18. Μέθοδος Σύζευξης ΙΙΙ (Ν-ηλεκτριμιδο-παρα-οργανοκασσιτερο-βενζοϊκός εστέρας PIB)

19. [123/125I]-IUdR Διάγνωση ή θεραπεία. Η IUdR μοιάζει με τη TdR και έτσι προσλαμβάνεται από το κύτταρο, φωσφορυλιώνεται και ενσωματώνεται στο DNA.

20. Επισήμανση με Αστάτιο-211

21. Επισήμανση με F-18 • Παραγωγή 18F: 18Ο(p,α)18F ή 20He(d,α)18F • H218O K18F • 18O2  18F2(χρησιμοποιείται το 50%,υπάρχει και F2φορέας) • 20He 18F2 • 18F2 + CH3CO2NH4  CH3CO218F + NH418F • Ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση: 18F2, CH3CO218F • Πυρηνοφιλη υποκατάσταση: Κ[222]/18F-

22. Fluorination of bioactive molecules • Fluorine: small size, low polarizability, highest electronegativity • Fluorine may substitute a H or a OH group with no major steric change • Quite different electronic properties: affects pKa, dipole moment, overall reactivity and stability of functional neighbouring groups • May increase lipophilicity, affects partitioning of drugs into membranes,and facilitates hydrophobic interactions with binding sites • Versatile chemistry: nucleophilic, electrophilic reactions

23. Μέθοδοι επισήμανσης με F-18 • Ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση • Ηλεκτρονιόφιλη φθορο-απομετάλλωση • Ηλεκτρονιόφιλη προσθήκη • Φθορο-απο-διαζώτωση • Πυρηνόφιλη υποκατάσταση • Προσθετικές ομάδες

24. Electrophilic F-18 synthesis • (F+ ) reactive species substitution/addition on electron rich substrates (eg. aromatic carbon, olefines) • [18F]F2: highly reactive, not selective • [18F]-Xenon Fluoride, [18F]XeF2: only limited use for FDG synthesis • [18F]-Acetyl hypofluorite, [18F]CH3COOF, less reactive: 18F2 + CH3CO2NH4  CH3CO218F + NH418F

25. 1. Addition on olefines: 2. Electrophilic demetallation Substitution: Electrophilic c.a. radiofluorinations can be used in labeling endogenous amino acids, which exhibit high concentrations

26. Other electrophilic fluorinating agents • [18F] Perchloryl fluoride • [18F] N-fluoropyridinium Triflate

27. Nucleophilic Fluorination: Fluoride as a nucleophile • F- is obtained in aqueous solution • High charge density  strongly hydrated inactivated for nucleophilic reactions • F- may act more as a base than as a nucleophile • Specific Conditions need to be applied: • Reactions in aprotic polar solvents (AcN, DMSO, DMF), • use of soft alkali (Cs+, Rb+), • complexing agent, PTA (Kryprofix 2,2,2), • alkaline conditions with K2CO3, KHCO3

28. Nucleophilic [18F] reactions • Aliphatic nucleophilic substitution: • SN2 Mechanism, Walden inversion • Leaving groups: Br, Cl, sulfonic esters (OMs, OTf etc) • Aromatic nucleophilic substitution: • Heteroaromatic Nucleophilic substitution:

29. Indirect radiofluorination routes • Prosthetic group conjugation: A [18F]-labeled moiety is linked via suitable functional group to a biomolecule (eg. Protein and peptide synthesis) • Multi-step radiofluorination of electron-rich arenes: Multi-step nucleophilic synthesis to obtain final [18F]-labeled bioactive molecule

30. Radiofluorination via prosthetic groups 1st Step: 2nd Step: Other prosthetic groups have been developed for attaching to a biomolecule via alkylation, acylation, amidation, thiol coupling etc.

31. Mutli-step [18F]-fluoroarene synthesis • Fluoroarene precursor synthesis • Fluoroarene alkylation

32. Multi-step [18F]-fluoroarene synthesis • Fluoroarene precursor synthesis • Conjugation to bioactive molecule

33. Μέθοδοι επισήμανσης βιομορίων με 18F Ραδιοφθορίωση αναλόγου dopa με ηλεκτρονιόφιλη απομετάλλωση (electrophilic destannylation) Ραδιοφθορίωση με πυρηνόφιλη υποκατάσταση (nucleophilic displacement)

34. Δομή ανωμερών φθοριωμένων σακχάρων

35. Mέθοδοι επισήμανσης δεοξυγλυκόζης

37. Αυτοματοποιημένος κλωβός παρασκευής [18F]-FDG

38. Μηχανισμός πρόσληψης και κατακράτησης [18F]-FDG • Μέτρηση μεταβολισμού γλυκόζης σε μυοκάρδιο, όγκους και εγκέφαλο • Χρησιμοποιείται για απεικόνιση λεμφώματος, καρκίνου του πνεύμονα, λαιμού, κεφαλής, μαστού, καρκινώματος οισοφάγου, γαστρεντερικού καρκίνου

39. [18F]-FLT

40. Μεταβολισμός FLT

41. Fig. 1 Examples of radiofluorinated compounds prepared and investigated as PET imaging agents.

42. PET ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΕ FDG, FLT FIGURE 2. Newly diagnosed glioblastoma (patient 7). (A) MRI (contrast-enhanced T1-weighted image) shows large area of contrast enhancement in right frontal lobe. Both 18F-FDG PET (B) and 18F-FLT PET (C) show increased uptake in same area.

43. Παραγωγή C-11 • Παραγωγή του 11C: 14Ν(p,α)11C • 14N2/O2 11CO2 • 14N2/H211CH4

44. Αντιδραστήρια επισήμανσης με 11C

46. Επισήμανση με [11C]-CO2

48. Παρασκευή 11CH3I Κλασική μέθοδος παρασκευής Ραδιο-μεθυλοιωδιδίου Παρασκευή ραδιο-μεθυλοιωδιδίου στην αέρια φάση

49. Παρασκευή (μεθυλο-11C)-μεθειονίνης Χρησιμεύει για την απεικόνιση: Α) της ενεργούς ή παθητικής μεταφοράς αμινοξέων Β) πρωτεϊνοσύνθεσης Εφαρμόζεται για απεικόνιση καρκίνου στον εγκέφαλο