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第八章　杂环类药物的分析

第八章　杂环类药物的分析. 一、基本结构与主要化学性质 1. 结构：本类药物均有吡啶环. 第一节 吡啶类药物分析. 尼可刹米. 吡啶. 异烟肼. 2.性质： （1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀 （2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质， pKb=8.8（ 水中），非水滴定； （3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与 羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定； （4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放 出 NH(C 2 H 5 ) 2 ↑, 用于鉴别或凯氏定 N 直接蒸馏测定。.

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第八章　杂环类药物的分析

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  1. 第八章　杂环类药物的分析

  2. 一、基本结构与主要化学性质 • 1.结构：本类药物均有吡啶环 第一节 吡啶类药物分析 尼可刹米 吡啶 异烟肼

  3. 2.性质： （1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀 （2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质， pKb=8.8（水中），非水滴定； （3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与 羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定； （4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放 出NH(C2H5)2↑,用于鉴别或凯氏定N 直接蒸馏测定。

  4. 二、鉴别试验 （一）开环反应：适用于a,a’未取代，b,γ 为烷基或羧基取代的。 1.戊烯二醛反应（kÖning反应）

  5. 2. 2，4-二硝基氯苯反应 （Vongerichten反应）

  6. 1.还原反应： (二). 酰肼基团的反应 常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3

  7. 2.缩合反应：与芳醛缩合形成腙， 如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛 黄色λmax=380nm

  8. (三)形成沉淀反应 • (四) .分解产物的反应 • 与酸碱共热，以降解产物鉴别 用红色石蕊试纸检查

  9. 三.有关物质检查 (一)异烟肼中游离肼的检查 1.薄层色谱法 2.比浊法 3.差示分光光度法 (二)尼可刹米中有关杂质检查 (三)硝苯地平中有关物质检查 第二节 喹啉类药物 一.基本结构与化学性质 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁

  10. 化学性质: 1.碱性 2.旋光性 二.鉴别反应 (一)绿奎宁反应 (二)光谱特征 (三)无机酸盐

  11. 三.特殊杂质检查 (一)硫酸奎宁中杂质检查 (二)盐酸环丙沙星中特殊杂质反应 第三节 托烷类药物 一.基本结构与化学性质 莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱 硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱

  12. 化学性质 1.水解性 2.碱性 3.旋光性 二.鉴别试验 (一)托烷生物碱一般鉴别试验 (二)氧化反应 (三)沉淀反应 (四)硫酸盐与溴化物反应 三.氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查 1.酸度 2.其它生物碱 3.易氧化物

  13. 一、结构分析 • 第三节 吩噻嗪类药物分析 共同点： （1）硫氮杂蒽母核； （2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收； （3）S被氧化生成砜或亚砜； （4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定

  14. R R’ 盐类 药名 -(CH2)3N(CH3)2 -H HCl 盐酸丙嗪 -(CH2)3N(CH3)2 -Cl HCl 盐酸氯丙嗪 -CH2CH(CH3)N(CH3)2 -H HCl 盐酸异丙嗪 • 不同点：R，R’取代基不同

  15. 二、鉴别 1、特征的紫外吸收： 具有三个峰值205nm、254nm和300nm附近，两个谷220nm和280nm附近；若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。

  16. (1) • 2. 显色反应： 氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2 (2) （可用于比色测定）

  17. 三.特殊杂质检查 (一)盐酸异丙嗪杂质的来源与检查 (二)盐酸硫利达嗪中有关物质检查

  18. 一. 结构分析 • 第五节 苯骈二氮杂卓类药物 地西泮（1959年合成） 氯氮卓（1955年合成）

  19. 共同点： （1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定； （2）UV吸收，用于含量测定；

  20. （3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）； （4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。

  21. 二、鉴别 (一) 化学鉴别 1.沉淀反应 2.芳伯胺基反应： 氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应) 3.硫酸荧光反应： 本类药物→加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。 4.分解产物的反应 5.氯化铜焰色反应

  22. (二)紫外特征吸收和红外吸收光谱 (三)薄层色谱法 三.特殊杂质检查 (一)有关物质检查 1.地西泮中有关物质检查 2.氯氮卓中有关物质的检验 (二)降解产物的检查

  23. 第三节 含量测定 • 1、非水碱量法 • 在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。 • 在酸性非水介质中（如gHAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。

  24. 1．测定方法 ＊ 供试品：以消耗标准液8ml计算。 ＊ 溶剂：gHAc，一般用量10~30ml， ＊ 滴定剂：0.1mol/L HClO4/无水gHAc 溶液 ＊ 指示剂：结晶紫 ＊ 做空白试验

  25. 2．讨论 • ①适用范围 • Kb﹤10-8的有机碱盐。 Kb为10-8~10-10 选冰醋酸作溶剂 Kb为10-10~10-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂 Kb ﹤10-12 选醋酐作溶剂

  26. ②  盐的滴定 ＊置换滴定，即用强酸（HClO4） 置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）. ＊ HA不同，对滴定反应的影响也不同。

  27. HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3 ＊ 水中酸强度相等。 ＊ gHAc中酸强度不相同. HClO4＞HBr＞HCl＞H2SO4 ＞HNO3＞其它弱酸

  28. a.氢卤酸盐的测定 氢卤酸gHAc中酸性较强，对滴定有影响。 排除方法： 加入过量的HgAc2/gHAc溶液

  29. b.硫酸盐的测定 （以硫酸奎宁的测定为例） • ⅰ．直接滴定法 注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。

  30. 两个N原子 • 喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱 • 喹核N，属于脂环族N，碱性较强

  31. 在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即 • 在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出 一个氢离子，即

  32. 奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：

  33. 滴定反应如下： + +3HClO4 • 用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶3

  34. 用HClO4直接滴定硫酸阿托品 硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下： 反应的摩尔比是1∶1

  35. ⅱ．加入高氯酸钡消除H2SO4的影响

  36. 加入高氯酸钡，摩尔比是1∶2

  37. 练习题：硫酸奎宁的测定 • 称取样品适量，加gHAc7ml，醋酐3ml与结晶紫指示液1滴，用0.1mol/L HClO4液滴定至终点，并将滴定结果用空白试验校正。 • 已知：1ml 0.1mol/L HClO4液相当于24.90mg的硫酸奎宁。 • 求：硫酸奎宁的分子量。（747.00）

  38. c.硝酸盐的测定 ＊ HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。 ＊ HNO3具有氧化性，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。

  39. d.磷酸盐及有机酸盐的测定 磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。

  40. ③终点指示方法 • 最常用的指示剂是 结晶紫 Crystal Violet（CV） 紫　　蓝　　蓝绿　　黄绿　　黄 （碱性区）—————→（酸性区） 终点的颜色应用电位法校准。

  41. ④注意事项 • a.水分的影响及排除 • gHAc和HClO4中都含有一定量的水分 ▲排除法： ＊配制时，根据gHAc和HClO4含水量，加入计算量的醋酐。 ＊费休氏（Fischer）水分测定法准确测出gHAc和HClO4中含水量，准确加入醋酐。

  42. b.标准溶液的稳定性 ◆ 水的膨胀系数是0.21×10-3/C ◆ gHAc膨胀系数是1.1×10-3/C，较大，体积随温度变化较大，且还具有挥发性。 测定样品与标定标准溶液时温度不同，应对浓度进行校正。

  43. 校正公式： • 其中： • 0.0011：gHAc的膨胀系数 • t0和t1：标定标准溶液和测定样品时的温度 • F0和F1：t0和t1所对应的标准溶液的F值 • ★说明： • ⅰ．t1-t0>10C • ⅱ．或贮存时间超过30天 • 则在临用前必须重新标定标准溶液的浓度。

  44. 二、铈量法： 原理:适当pH下,用硫酸铈氧化吩噻嗪进 行测定 开始时,吩噻嗪失去一个电子 → 游离基 （红色） 等电点吩噻嗪失去2个电子 → 无色， 终点：红色→无色 条件：在硫酸性下

  45. 优点： （1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰； （2）反应为一价还原（Ce4+→Ce3+）,对环上取代基无作用； （3）用于原料药，也可用于制剂分析。

  46. 三 比色法 • (一)、酸性染料比色法 • 1．原理: • 在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。

  47. 2．常用酸性染料 磺酞类指示剂 • 溴麝香草酚蓝(BTB) • brom thymol blue • pH 6.0~7.6（黄~蓝）

  48. 溴甲酚绿(BCG) • brom cresol green • pH 3.6~5.2（黄~蓝） • 溴酚蓝(BPB) • bromophenol blue • pH 3.8~4.6（黄~紫）

  49. 3．主要条件 • 最主要条件是水相的pH。 ※ 要求： 能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。

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