不孕不育病因中的若干问题 及 促排卵药物的临床应用参考 陈湫波

1. 不孕不育病因中的若干问题及促排卵药物的临床应用参考陈湫波不孕不育病因中的若干问题及促排卵药物的临床应用参考陈湫波 *吸刮与Asherman＇s Syndrome (宫腔粘连)。 *吸刮后腹腔积血，子宫血液逆流与盆腔子宫内膜异位症及腺肌症相关性。 *常用促排卵药物及临床应用参考。

2. *吸刮与 宫腔粘连 • 宫腔粘连是刮宫（特别是吸宫后）的常见并发症。近年来已逐渐引起人们的关注。几个月前我在网上看到了河北（可能是石家庄或在保定）有一群母亲游行，呼吁社会停止对无痛人流的宣传，以免引起青年人对人流的的错误理解。今年6月我参加在宁波召开的浙江省计划生育与生殖医学学会的年会，在会议中有一项内容是团队论文专题演讲比赛，第一项对辩的就是“无痛人流”赞同与反对双方队员争辩激烈。最后焦点，让我们感到痛心的“是不恰当的吸刮操作造成医疗性子宫创伤”。因为无痛人流医生为了保护自己，少刮不如多刮。为了不受残留麻烦，而忽略了对子宫的损伤，造成了宫腔粘连与不育。

5. *发生原因 • 主要有损伤，感染或人流前月经稀发。但是损伤是主因，以往很少很少，现在发病率增高，我只是直觉，没有统计。 • 宫腔粘连大部是宫颈管峡部粘连或宫腔疏松粘连。而现在常发现宫腔体部大面积的致密粘连损伤面大.以至造成不育。

6. *预防： • 刮宫后常规抗菌药。 • 有闭经史或再次刮宫者应用雌激素。 • 宫颈扩大按序号进行，以免宫颈损伤。 • 适当使用负压，如吸刮开始时应用400-500负压，大块吸出后立即减压， • 负压到100左右，有粗糙面出现不宜反复吸刮。 • 吸刮头进出宫颈管时必须压除皮管，使吸管不带负压进出宫颈。

7. 人流吸刮后与盆腔子宫内膜异位症 及 腺肌症的“相关性”

8. 吸刮与子宫内膜异位的“相关性“，以往很少引起大家注意。吸刮与子宫内膜异位的“相关性“，以往很少引起大家注意。 • 但从人流后立即腹扎观察发现，绝大部分病人于吸刮后有腹腔积血。 • 早在70年代初，那时有大量的经后，取环后，吸刮后，引产及生产后腹扎。当时我在妇产科医院负责计划生育科，床位70-100张。我们也经常去全省各地，发现人流后腹扎有腹腔积血，腹扎距离吸刮时间短，积血量少。时间长积血多，个别误诊宫外孕。 • 以后做了前瞻性观察近百例，特别是人流后第二天腹扎的病人几乎都有少量血性腹水。所以初步作出吸刮后血腹的命名，但没有远期观察后果。

9. 为什么吸刮后会出现血腹? 可能与以下一些因素有关： • 吸刮宫颈扩大较小，一般扩大到比吸头大1mm直径。7—8号，或更小，吸刮宫旁常规注缩宫素，宫颈痉挛性收缩使颈管更狭窄。 • 吸刮是负压，窗面负压，然宫缩是正压。宫缩时使蜕膜等碎片及血液挤入腹腔而种植。妊娠期的蜕膜比行经期的子宫内膜更活跃。 • 子宫收缩时也可把蜕膜碎片及血液逆流到子宫肌层血窦，造成腺肌瘤。 • 子宫内膜异位的病因很复杂，但有关Sampson学说，即种植学说是一致公认的 。如剖宫产后，人流后腹扎腹壁子宫内膜异位症等。

10. 人流后子宫内膜异位的临床表现 • 吸刮过程及术后短期无特殊，没有急性炎症过程。 • 一般于术后半年到一年逐渐出现子宫内膜异位症状及其体征（因为子宫内膜异位症早期无明显临床症状）过去临床多误诊盆腔炎。 • 目前有腹腔镜及B超，同时医生主观警觉性也提高，有助于诊断。腹腔镜是诊断子宫内膜异位症的金标准。前几天也发现一例，人流后半年， • 盆腔子宫内膜异位，B超提示子宫前方有腺肌瘤。 预防也难。

11. 常用促排卵药物及临床应用参考 促排卵只是临床治疗月经不调及不孕不育的 一种手段。具体的使用方法需要根据病人的病因、年龄、病情长短、治疗目的及以往对药物治疗的反应的不同而制定治疗方案，同时还要考虑本单位的治疗条件。有时也会在治疗过程中根据病人的整体情况，卵泡发育及激素检测结果调整治疗方案。或在下一周期修正方案，也有个别在治疗过程中放弃。

12. 氯米芬 氯米芬是人工合成的非甾体制剂，其结构形式类似雌激素。用药后氯米芬在下丘脑与雌激素受体产生竞争性结合，解除雌激素的负反馈作用，刺激内源性GnRH释放，促进垂体分泌FSH及LH诱发排卵，也可能直接作用于卵巢，增加卵巢对促性腺激素的反应。但因其雌激素活性弱，影响子宫内膜的增长，用药周期，为了使子宫内膜增长，临床常加用微量雌激素。1mg,qd。

13. 但即使长期闭经、卵巢储备功能差FSH高的病人，较大量的雌激素促使子宫内膜增生。但未能达到卵泡启动与成熟（例1，31岁，原发不孕，闭经一年。FSH 26 LH 15 。曾应用CC 50mg QD＊5天，同时戊酸雌二醇2mg QD.用药第14天，子宫内膜10.5mm， 三线形成。但卵泡发育未启动为月经期卵泡。从上例说明了CC的治疗基础需要有正常的下丘脑-垂体-卵巢正负反馈轴。当病人卵巢储备功能差时，很难启动。（100mg）

14. CC的常用剂量50-150mg qd＊5天，第5-9天或3-7天。但在辅助生殖技术中,目前微刺激于月经第二天就开始应用CC，联合应用HMG，到卵泡发育至直径18mm或17mm*(2-3个)，同时停药，24小时后注射HCG。例2：林某，33岁，原发不孕患者47XXX，去年十月在某医院PGD加ET失败，曾用FSH40多支。取卵10颗。6颗受精，2颗ET失败。第二次改变了治疗方式，最近末次月经7月22，7月23开始HMG两支，150单位，QD。26号开始CC50MG,QD.7月30号超声波检查，卵泡启动发育良好。8月3号HCG.5000单位。5号取卵27颗，20颗受精，16颗生长到7，8，9细胞。（PGD）内膜6MM.所以，胚胎玻璃化冷冻，等下一自然周期胚胎移植。

15. 再强调一遍，CC成功与否在于下丘脑-垂体-卵巢轴解剖及功能的完整性，中枢对雌激素的负反馈及正反馈反应是CC诱发排卵的两个基本环节。再强调一遍，CC成功与否在于下丘脑-垂体-卵巢轴解剖及功能的完整性，中枢对雌激素的负反馈及正反馈反应是CC诱发排卵的两个基本环节。 CC疗效评估：排卵多发生在停药后的 5-9天内，少数发生在停药后的第10-15天，停药后20天未排卵者，则认为CC失败周期。

16. 溴隐亭 溴隐亭治疗高泌乳素血症。其是麦角新碱衍生物，与多巴胺受体结合，能兴奋多巴胺受体，直接抑制PRL合成和分泌，使用后血PRL下降明显，持续作用时间8-12小时，用药后6-8周可出现排卵月经或妊娠，溴隐亭能通过胎盘作用于胎儿，所以，一旦诊断妊娠应该停药。 给药方法从小剂量（1.25mg）开始，每晚1次；3-5天后改为2.5mg 。如单纯应用溴隐亭治疗不满意时，可加用CC50-100mg ,每日1次*5天，以促进排卵。

17. 若当应用CT检查，确诊为垂体微腺瘤（肿瘤直径<10mm）时，应用的剂量就较大，每日可达7.5到10mg。Kletgky报道，有10%垂体微腺瘤病人，每日尽管服用溴隐亭达20mg，血PRL仍不能降至正常水平，但许多病人仍有排卵和妊娠。Moriondo等报道，经溴隐亭治疗1年，有11%垂体微腺瘤病人，PRL持续正常，停药后恢复正常月经。若当应用CT检查，确诊为垂体微腺瘤（肿瘤直径<10mm）时，应用的剂量就较大，每日可达7.5到10mg。Kletgky报道，有10%垂体微腺瘤病人，每日尽管服用溴隐亭达20mg，血PRL仍不能降至正常水平，但许多病人仍有排卵和妊娠。Moriondo等报道，经溴隐亭治疗1年，有11%垂体微腺瘤病人，PRL持续正常，停药后恢复正常月经。 有些病人不能耐受口服溴隐亭，可将2.5mg药放入阴道后穹窿。 总之，溴隐亭是一种有效抑制PRL的药物，并可引起排卵和妊娠，亦可使垂体泌乳素瘤萎缩。

18. 促性腺激素促排卵 1962年Lunenfeld首次成功地从人绝经后尿中提取促卵泡素（FSH）和黄体生成素（LH）,称为人绝经期促性腺激素（HMG）。HMG每支含FSH75IU,LH75IU,并含95%尿蛋白及少量其他细胞因子、生长因子等杂质。这些因子可能对卵巢亦有作用。每批药物的生物效能可能不完全相同。Reconbination合成的FSH果乃芬(Gonal)比较稳定。 FSH、LH和HMG均为糖蛋白激素，有相同α亚单位和不同β亚单位，并均含唾酸，LH可达1-2个，FSH可达5个，HCG可达20个。LH、FSH和HCG血中半衰期分别为30分、60分和8小时，唾酸含量多，血中半衰期也较长，含量小，则血中半衰期亦短。这三种激素注人体内后，在肝脏内经酶去唾酸后，糖蛋白与受体结合而起作用。

19. 适应症： 应用于无排卵，且已除外子宫、输卵管和男科不育因素的不孕者。例如：无排卵、克罗米芬促排卵失败、多囊卵巢综合征、黄体欠佳的不孕者，原因不明，试管婴儿及其他辅助生育技术中，应用促性腺激素作为促排卵药物。

20. 应用方法 由于个体变异较大，剂量必须个例化。在治疗前经过检查，对子宫、输卵管及男性因素必须予以纠正。作垂体生殖激素及性腺激素测定，纠正甲状腺、催乳素、肾上腺皮质激素的不良影响及疾病。

21. 1)如单纯刺激卵泡发育促排卵。一般与行径第二天开始应用FSH 75iu肌注QD于day 7,8.B超卵泡监测及血清E2检测.观察卵泡启动情况，如启动良好，继续用FSH/HMG.直至卵泡直径>=18mm或>=17mm(2-3)停药以后加用HCG 5000-10000iu. 2)在生殖辅助技术中，需要募集更多的卵母细胞，就应该根据需要加大剂量。但对超促排卵的病人，医务人员必须严密监察，注意全身不良情况。预防多胎及卵巢过度刺激综合症的发生。

22. 促排卵联合应用CC加HMG • 月经第2天服CC100mgQD5天，第9天测B超及E2.根据E2水平及卵泡大小数目，调节HMG用量每日1-2支。每日B超监测至卵泡达18mm或17mm2到3个时，停HMG，注射5000-10000IU HCG。此方案可减少HMG的使用量。

23. GnRHa FSH/HMG加HCG促排卵（COH） IVF及其他辅助生殖技术中应用FSH/HMG超排卵。月经第2-3天开始每日肌注FSH/HMG2-6支，第6-8天起监测E2及B超，根据结果调整FSH/HMG用量。卵泡达直径17*2到3-18mm停注HMG,加HCG10000IU.注射32-36小时取卵，可有多个卵泡和成熟卵。 加用GnRh方案，于月经周期21天加用GnRh50-100ug,皮下注射，QD。使内源性卵巢功能抑制(长方案)，完全用外源性激素去调控卵泡的发育与成熟。因此FSH及HMG的用量就较大。一般HMG或FSH2--6支肌注，QD,并用B超及E2监测，卵泡达直径17-18mm,注射HCG5000-10000IU.注射后32-36小时取卵。GnRH亦可用喷鼻或注射方法给药。 • 并发症:1）多胎妊娠 2）卵巢过度刺激综合征（OHSS）

24. GnRH脉冲治疗促排卵 促性腺激素释放激素，是一种十钛化合物。在正常周期中，GnRH呈脉冲性释放，作用于垂体促性腺激素分泌细胞,刺激FSH及LH脉冲性释放。在体内,外源性GnRH的半衰期很短,仅2~8分钟。现已知正常妇女早卵泡期GnRH脉冲频率每90~120分钟释放一次,黄体期频率减慢。为每小时1次，如持续给予机体大量外源性GnRH或每小时3个以上脉刺激，可引起垂体促性腺激素分泌细胞上GnRH受体降调节,促性腺激素的分泌受抑制,也就是对垂体对GnRH失去敏感性。

25. 治疗前准备 全面了解病史, 详细体格检查, 包括妇科检查; 必要的内分泌测定, 包括血LH 、FS H 、PR L 、E2 、睾酮、甲状腺功能测定; 垂体G n R H 兴奋试验, 有正常反应者疗效最佳; B 超检查以评价子宫内膜及卵巢情况; 长期低雌激素状态致闭经者, 治疗前应适当应用雌、孕激素周期治疗, 使子宫内膜得以准备; 不孕患者输卵管通畅情况及男方精液检查。

26. 治疗方法 给药途径: 静脉注射或皮下给药, 虽有报道可静脉注射后G n R H 的峰值较皮下注射大3 -5 倍.G n R H 溶于无菌生理盐水, 每毫升加肝素25 ~ 100U ,注射针留置于前臂.导管连于自动注射泵〔AutoSyrings公司生产) 。静脉注射起始剂量为2. 5 一5ug每一脉冲, 脉冲间隔90-120 分钟, 连续24 小时给药, 。皮下注射部位常选在下腹部, 起始剂量为每一脉冲5ug. 脉冲间隔1. 5 一2 小时,药液中不需加肝素。

27. *G n R H的衍生物有激动剂（angonist）和抑制剂（Antagonist）两种，在辅助生殖技术中经常使用。 *大量的G n R H也能治疗子宫内膜异位症。略

28. 监护方法 G n R H诱导排卵不须连续测定血中激素变化, 可代之以宫颈评分, 在宫颈评分明显改善时开始B 超监测卵泡发育, 必要时测定血E : 或尿中L H 水平, 以检出排卵前L H 峰. 排卵依据为B 超下原增大之卵泡塌陷或消失,基础体温上升, 血孕酮上升至排卵后水平。 从静脉注射开始至排卵平均约需10 -20 天, 皮下注射需15 ~ 30天。静注10 天无反应者亦需增加剂量直至每脉冲10 ug。

29. 维持黄体

30. 因已持续使用G n R H 脉冲, 继续静脉滴注给药不方便,。一般用hcg肌注, 于排卵后第1 天开始, 1500 -2000I U 肌注, 每3 天l 次, 共3 次, 可使黄体期延长至16 天。

31. 疗效

32. 适应证不同, 疗效有较大差异。G n R H 对下丘脑性闭经、无雄激素增高的排卵障碍疗效较好, 排卵率为35 %- 10 0 % 大多为单个排卵, 偶有排卵2 个, 极少排卵3 个以上, 妊娠率3 %一80 % 。而对多囊卵巢综合征患者, 排卵率仅O-67 . 2, 疗效较差可能与其本身的发病机理有关。Erie 等报道对多囊卵巢综合征患者可先用G n R H 类似物抑制垂体前叶促性腺激素分泌后再用G n R H 脉冲治疗, 获90 % 排卵率及38 %妊娠。临床也有使用避孕药抑制。

33. 并发症 最常见的并发症是黄体功能不全, 发病率静脉注射组为0-33% , 皮下注射组为20 %- 50 % 。 卵巢过度刺激与多胎的发生率较低, 多胎率为7% , 大多为双胎。自然流产率为20 % , 与一般人群相似, 静脉注射有时发生静脉炎及局部皮肤红肿, 皮下注射组可发生局部血肿。

34. 其他辅助用药 *阿司匹林 缓释片50-100mg口服QD，以前用于抗心磷酯抗体阳性患者，目前已较普遍应用，实验报告其能增加卵巢及子宫的血流灌注量，改善卵巢功能使子宫内膜增厚。 *生长激素 可增加卵巢对GN诱发排卵的敏感性，对低反应患者使卵母细胞的受精率和胚胎移植率明显提高。 *二甲双胍 最近较多报道PCOS肥胖大的病例与高胰岛素血症及胰岛素抵抗有关，故PCOS经过空腹血糖及餐后2小时血糖检测增高的先采用二甲双胍治疗。

35. 总结 总之，目前常用的促排卵药物CC、溴隐亭、GnRH-a、HMG、纯FSH、HCG等，一般采用联合用药方案，药物选择应从简单到复杂。如CC/HCG方案、GnRH-a、HMG/HCG方案，如果对过去方案反应不良者，可以加用生长激素。子宫内膜异位症合并高PRL，包括垂体微腺瘤可加用溴隐亭。到目前为止，虽然比较成熟，但还是在不断探索。

36. 谢谢！