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Antianginal Drugs

Antianginal Drugs. 抗心绞痛药. 重点. 抗心绞痛药物 分类 代表药物 作用机制. What is Angina pectoris?. 冠脉供氧不足引起 的暂时性急剧心肌缺血 所致的临床综合征，表 现为胸骨后疼痛，并可 放射到左臂。是冠状动 脉粥样硬化性心脏病 （冠心病）的常见症状 。. Why dose it occur?. 疼痛是由于心肌缺血 缺氧导致无氧代谢产物 : 乳酸、丙酮酸、组胺、 K ＋ 等刺激交感神经末梢并传 入中枢所引起的。. 供 O 2 ↓ 和 / 或需 O 2 ↑→O 2 的供需失衡→心绞痛或心梗.

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Presentation Transcript

  1. Antianginal Drugs 抗心绞痛药

  2. 重点 抗心绞痛药物 分类 代表药物 作用机制

  3. What is Angina pectoris? 冠脉供氧不足引起的暂时性急剧心肌缺血所致的临床综合征，表现为胸骨后疼痛，并可放射到左臂。是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状。

  4. Why dose it occur? 疼痛是由于心肌缺血 缺氧导致无氧代谢产物: 乳酸、丙酮酸、组胺、K＋ 等刺激交感神经末梢并传 入中枢所引起的。

  5. 供O2↓和/或需O2↑→O2的供需失衡→心绞痛或心梗供O2↓和/或需O2↑→O2的供需失衡→心绞痛或心梗 Oxygen supply ↓ 供O2 ↓ Oxygen demand ↑ 需O2↑ • 冠状动脉粥样硬化,95% • 冠状动脉痉挛 • 冠状动脉血栓形成 • 心力↑ • 心率↑ • 运动、情绪改变

  6. 冠心病 冠状动脉 粥样硬化 冠状动脉 短暂痉挛 冠脉管腔 狭窄或闭塞 局部心肌 灌注不足 持久而严重的 心肌缺血 可逆 心绞痛 心肌梗死

  7. Angina pectoris patterns • 稳定型心绞痛 • （Stable or classic angina） • 不稳定型心绞痛 • （Unstable angina） • 变异型心绞痛 • （Variant angina）

  8. Angina pectoris patterns • 稳定型心绞痛：劳累、激动诱发，心率↑, 收缩力↑, 心肌缺O2最常见。休息或舌下含硝酯甘油后迅速消失。发作3-5分钟。 • 变异型心绞痛：休息、夜间发作。冠状Ａ痉挛诱发。可能是作梦,夜间BP↓，或平卧时静脉血回流增加,心脏负担加重等诱发。 • 不稳定型心绞痛：休息、稍费力时，胸痛剧烈、持久、可转为心梗。AS斑块变化、血小板聚集、血栓形成诱发。

  9. 药物作用切入点？ 抑制心脏 舒张V 舒张A 回心血量↓ 前负荷↓ 后负荷↓ 心率↓收缩力↓ 心室壁肌张力↓ 解除冠状动脉痉挛 促进侧支循环 减少心脏做功 冠脉供血↑(特别是缺血区心肌) 心肌耗氧量↓

  10. 基本作用 • 减少心肌耗氧：前负荷↓, 后负荷↓, 室壁张力↓,心率↓,收缩力↓,作功↓。 • 增加心肌供血：扩张冠脉、解除痉挛、促进侧枝循环。 • 抗血小板、抗血栓形成：抑制动脉硬化发生发展

  11. 药物分类 硝酸酯类（Nitrate esters） 受体阻断药（β receptor blockers，βRBs) 钙拮抗药（Calcium channel blockers,CCBs) 中药活性成分

  12. Nitrate esters Nitroglycerin(NGT)，硝酸甘油 Pentaerithrityl tetranitrate，戊四硝酯 Isosorbide dinitrate，硝酸异山梨酯（消心痛） Isosorbide mononitrate，单硝酸异山梨酯

  13. 硝酸甘油作用机制 -NO2 + 2-SH  NO + -S-S- + H2O GTP cGMP NO ↓ 肌球蛋白 去磷酸化 ↓ 平滑肌松弛 硝酸甘油 ↓ NO ↓ 激活GC ↓

  14. 硝酸甘油 (nitroglycerin) • 舒张毛细血管后静脉 • 舒张小动脉和冠脉 血液贮存于静脉贮血池 回心血量↓ 前负荷↓ 心肌耗氧量↓ 心容积↓ 左室舒张末压力↓，心肌壁肌张力↓ 外周阻力↓ 后负荷↓ 心脏作功和射血时间均↓ 心肌耗氧量↓ 基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌。 1.改变血流动力学,降低心肌耗氧量

  15. 2.改变心肌血液重分布，有利于缺血区的灌注 硝酸甘油 (nitroglycerin) 使心室内压和心室壁肌张力均下降 ，从而使心内膜血管阻力下降，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。

  16. 硝酸甘油 (nitroglycerin) • 选择性舒张心外膜较大的输送血管心外膜血管、狭窄的冠脉和侧枝血管，而对阻力血管舒张作用较弱，迫使非缺血区冠脉血流更多地分流到缺血区，改善缺血区的血供。

  17. 硝酸甘油 (nitroglycerin) 起效快、疗效确切、经济方便，仍是防治心绞痛最常用的药。 口服首关效应明显，生物利用度仅为8%。 硝酸甘油舌下含服易经口腔粘膜吸收，且避免首关效应的影响。舌下含服的生物利用度为80%，含服后1～2分钟起效，持续20～30分钟。 硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹/贴在前臂或胸部皮肤上，可达到长效防治效果。

  18. 硝酸甘油 (nitroglycerin) 美国华纳派德 德国保时佳 德国先灵 永保心灵 贴保宁 耐绞宁

  19. Clinical Uses 心绞痛: 能迅速缓解各类心绞痛的发作。 用于心绞痛发作的预防。 急性心肌梗死 ⑴ 前负荷↓→肺充血↓→耗氧↓→改善缺血区的供血，缩小梗塞范围 ⑵ 抗血小板聚集和粘附。 肺Ａ高压（充血性心衰时）

  20. Untoward Effects 局 部 全 身 面、颈皮肤潮红 BP↓→反射性心悸 诱发心绞痛 头晕、搏动性头痛 颅内压↑ 体位性BP↓→晕厥 眼内压↑ 长期大剂量可致高铁血红蛋白血症

  21. Tolerance 持续给药24-48h即可产生 可能与耗竭－SH有关： 调整剂量 降低给药频率 补充－SH：卡托普利、Met

  22. 【作用特点】 硝酸异山梨酯（消心痛） 口服生物利用度低，口服后40～60min起效，维持3～5h，但个体差异大。 舌下含服起效慢于硝酸甘油，但维持时间久。

  23. 【作用特点】 单硝酸异山梨酯 上海新亚药业 北京红惠制药 又名长效心痛治20、异乐定。 无首关效应，生物利用度接近100％。 口服后10～20min起效，作用可维持8～10h。

  24. βReceptor Blockers 默克－里昂制药 比索洛尔 美托洛尔 阿替洛尔

  25. Mechanism of action: blocking 1 rceptor： 降低心肌耗氧量： 阻断心肌 1受体，减慢心率，降低心肌收缩力。 增加冠脉有效供血： 降低心肌耗氧量，使非缺血区血管阻力增高，促使血液流向缺血区。 心率减慢，舒张期延长，使心下层血流量增加。

  26. Clinical Uses:

  27. 问题？

  28. 普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛 协同治疗，取长补短，减少不良反应。 协同： 减少心肌耗氧量，改善缺血区血流供应。 互补： 普萘洛尔取消硝酸甘油降低血压反射兴奋交感引起的心率加快、收缩加强 硝酸甘油对抗普萘洛尔抑制心脏所致的心室容积增大。

  29. Ca2+ Channel Blockers nifedipine verapamil diltiazem

  30. Mechanism of action 降低心肌耗氧量： 1.阻滞细胞外Ca2+内流，心肌收缩力减弱 2.阻滞窦房结慢反应细胞4期Ca2+内流，心率减慢 3.阻滞血管平滑肌细胞Ca2+内流，阻力血管扩张，后负荷下降 增加冠脉有效供血： 1.扩张冠脉,解除冠脉痉挛 2.开放侧枝循环 保护缺血心肌：减少钙超载，避免心肌细胞死亡

  31. Clinical Uses 变异型首选 硝苯地平：扩管作用为主，变异型疗效好。 1.可与受体阻断药合用于稳定型心绞痛 2.可因反射性加快心率而诱发心梗

  32. 维拉帕米： 1.特别适于伴有心律失常者 2.抑制心肌收缩力，慎与受体阻断药合用! • 地尔硫卓： 1.各型心绞痛，可明显减少缺血性发作 2.急性心肌梗死，可缩小梗死范围，↓死亡率

  33. 小 结

  34. Treatment strategy

  35. Interaction of Drugs Nitrate esters RBs Verapamil Diltiazem Nifedipine

  36. 是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌），表达低下。是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌），表达低下。 • 西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。

  37. 西地那非对血压的反应：服药后1-2小时血压下降最明显，同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。西地那非对血压的反应：服药后1-2小时血压下降最明显，同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。 • 低血压（90/50mmHg）和硝酸酯类或提供硝酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌证。因此，在西地那非的血浆药物峰值浓度时，性活动可能诱发心脏事件。24小时内使用过硝酸酯类药物者禁用西地那非。

  38. Chinese herbal medicine 丹参 活血化瘀 葛根 解表 人参 补气 三七 止血活血

  39. ACEI 防治心绞痛效果未获肯定 动物实验有预适应样保护心脏对抗心肌缺血作用

  40. 新药展望 新的NO供体和诱导剂: persidomine、人参皂苷、银杏叶提取物、绞股蓝提取物、厚朴酚 ATP敏感性K+通道开放剂：pinacidil(吡那地尔),nicorandil(尼可地尔),aprikalim(阿里卡林) 心肌脂肪酸氧化部分抑制剂：减少OFR生成trimetadine(曲美他嗪) Na+/H+交换抑制剂: amiloride(阿米洛利) 特异性心率减慢药：alinidin(烯丙尼定,可乐宁衍生物) 醛糖还原酶抑制剂：zopolrestat 维持ATP含量，减少CPK释放，增加Na+,K+-ATPase活性

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