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保健食品 毒理学安全性评价

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保健食品 毒理学安全性评价. 北京大学医学部 毒理学系 周宗灿 电话:( 010 ) 8280 1531 13501340721. 反应停 thalidomide. 保健食品毒理学安全性评价. 一。毒理学基础 二。保健食品安全性毒理学评价规范 ( 2003 ) 三。毒理学试验及结果判定 四。安全评价工作中的有关问题 五。注意点和进展. 一。毒理学基础. 安全性 安全性是首先关注的问题 (审批制和备案制) 保健食品(审批制):非自愿风险

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保健食品毒理学安全性评价

北京大学医学部 毒理学系

周宗灿

电话:(010)8280 1531

13501340721

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保健食品毒理学安全性评价
  • 一。毒理学基础
  • 二。保健食品安全性毒理学评价规范 (2003)
  • 三。毒理学试验及结果判定
  • 四。安全评价工作中的有关问题
  • 五。注意点和进展
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一。毒理学基础
  • 安全性

安全性是首先关注的问题

(审批制和备案制)

保健食品(审批制):非自愿风险

药品:自愿风险

  • 有效性
toxicology
毒理学(toxicology)
  • 从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学。
  • 任何一种化学物在一定条件下都可能是对机体产生任有害作用。
slide6
毒理学
  • 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学

(法规毒理学)

  • 毒作用谱:

系统毒性;致突变;致畸;致癌

slide7

低 30 100

┼ ————┼——┼——┼————————┼——┼——┼———————————┼──┼─

人 NOEL 阈 LOEL NOAEL 阈 LOAEL MTD LD50

└────┘ └────┘ └───┘

功能 长期毒性 急期毒性

剂量轴
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毒作用剂量—反应关系

100┫%

┫ **

┫ ○

50 ┫

┫ *

┫ ○

┫ ○

┗┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳

15 30 60

NOAEL LOAEL mg/kg

slide9
描述毒理学试验的基本原则

○化学物在实验动物产生的作用,可以外推于人。

○实验动物必须暴露于高剂量,这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。

○成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。

slide10
检测和评价

人拟用剂量 100倍

↓ ↓

药物A ┕──────────────┘

30倍 毒性作用

↓ ↓

药物B ┕────┘ ∴毒性B > A

无毒性 毒性作用 安全性 A > B 作用

slide11
毒性评价试验的基本目的

○ 受试物毒作用的表现和性质

○ 剂量-反应(效应)研究

○ 确定毒作用的靶器官

○ 确定损害的可逆性

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实验动物物种选择

○对受试物在代谢、生化和毒理学特征与人最接近的物种;

○选择自然寿命不太长的物种;

○易于饲养和实验操作的物种;

○经济并易于获得的物种。

常规选择物种的方式是利用两个物种,一种是啮齿类,另一种是非啮齿类。系统毒性研究最常用的啮齿类是大鼠和小鼠,非啮齿类是狗。

slide13
物种选择

○急性毒性试验常用 大鼠、小鼠、狗

○亚慢性、慢性毒性试验常用 大鼠、狗

○皮肤刺激试验和致敏试验常用 豚鼠

○皮肤刺激试验和眼刺激试验常用 兔

○遗传毒理学试验多用 小鼠

○致畸试验常用 大鼠、小鼠和兔

○致癌试验常用 大鼠和小鼠

○迟发性神经毒性试验常用 母鸡

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染毒途径

毒理学试验中染毒途径的选择,应尽可能模拟人在接触该受试物的方式。最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮途径。

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溶剂和赋型剂

染毒前根据染毒途径的不同,应将受试物制备成一定的剂型。常用的是制备成水溶液、油溶液或混悬液。

对溶剂和助溶剂的要求是:

①所用的溶剂或助溶剂应该是无毒或实际无毒

②与受试物不起反应,受试物在溶液中应稳定;

③与受试物的毒动学和毒效学无显著影响;

④无特殊刺激性或气味。

slide16
溶剂和赋型剂
  • 对水溶性受试物,体内试验首选的溶剂为水(经口染毒)和等渗盐水(胃肠道外染毒)。
  • 水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的有机溶剂中。混悬液最常用的赋形剂为0.5%羧甲基纤维素钠或10%阿拉伯树胶。
  • 受试物溶液应新鲜配制,除非已证明贮存稳定。
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1。丙酮(Acetone);

2.羧甲基纤维素(Carboxyl methyl cellulose,CMC);

3.玉米油(Corn oil);

4.二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide, DMFO);

5.二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide, DMSO);

6.乙醇(Ethanol)

7.(Glycerol) 甘油;;

8.阿拉伯胶(Gum Arabic);

9.乳糖(Lactose);

10.甲基纤维素(Methyl cellulose)

11.甲基乙基酮,丁酮(Methyl ethyl ketone,MEK);

12.凡士林油(Mineral oil;liquid petrolatum);

13. 橄榄油(Olive oil);

14. 花生油(peanut oil/Arachis oil)

15. 凡士林(Petrolatum/Vaseline /petroleum Jelly);

16.聚乙二醇-400(Polyethylene Glycol-400,PEG400);

17.生理盐水(Saline);

18.吐温80(Tween 80);

19.水(Water)

(黄色示可用于经口)

美国药剂协会(1986)推荐的常用溶剂和赋型剂美国药剂协会(1986)推荐的常用溶剂和赋型剂
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一般推荐的染毒最大容积

(1)经口20ml/kg(对空腹动物);

(2)经皮2ml/kg(根据体表面积计算,限于染毒的准确性);

(3)静脉1ml/kg(5分钟以上);

(4)肌肉注射0.5ml/kg(一个部位);

(5)每眼0.01ml;

(6)直肠0.5ml/kg;

(7)阴道:大鼠0.2ml, 兔1ml;

(8)吸入2mg/L;

(9)鼻:猴或犬每鼻孔0.1ml。

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安全系数·不确定系数

不确定系数100倍

物种间差异10倍 个体间差异10倍

毒效学 毒动学 毒效学 毒动学

100.4 100.6 100.5 100.5

(2.5) (4.0) (3.2) (3.2)

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二。保健食品安全性毒理学评价规范(2003)

食品卫生法、保健食品管理办法的要求保健食品必须符合食品卫生要求,对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害。

第一部分:毒理学评价程序

第二部分:毒理学检验方法

slide21
第一部分:毒理学评价程序
  • 主题内容与适用范围
  • 对受试物的要求
  • 对受试物处理的要求
  • 保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容
  • 不同保健食品选择毒性试验的原则要求
  • 保健食品安全性毒理学评价试验的目的和结果判定
  • 保健食品毒理学安全性评价时应考虑的问题
slide22
(一)主题内容与适用范围
  • 本程序规定了保健食品安全性毒理学评价的统一规程。
  • 本程序适用于保健食品的安全性评价。
slide23
(二)对受试物的要求
  • 以单一已知化学成分为原料的受试物;含有多种原料的配方产品。
  • 提供原料来源、生产工艺、推荐人体摄入量、使用说明书等有关资料。
  • 受试物应是符合既定配方和生产工艺的规格化产品,其组成成分、比例及纯度应与实际产品相同。
slide24
(三)对受试物处理的要求
  • 介质的选择
  • 人的可能摄入量较大的受试物处理
  • 袋泡茶类受试物的处理
  • 膨胀系数较高的受试物处理
  • 液体保健食品浓缩
  • 含乙醇的保健食品
  • 含有人体必需营养素等物质的保健食品
  • 益生菌等微生物类保健食品
  • 以鸡蛋等食品为载体的特殊保健食品
2002 51
卫法监发[2002]51号文件

1.《关于进一步规范保健食品原料管理的通知(卫法监发[2002]51号)》

对保健食品涉及的各种原料物质的管理与安全性评价作了详细规定,将原料分为三类:

  • 药食同源(附件1);
  • 可用于保健食品(附件2);
  • 禁用于保健食品(附件3)。
slide26
《通知》的主要内容
  • 申报保健食品中涉及的物品(或原料)是我国新研制、新发现、新引进的无食用习惯或仅在个别地区有食用习惯的,按照《新资源食品卫生管理办法》的有关规定执行。
  • 申报保健食品中涉及食品添加剂的,按照《食品添加剂卫生管理办法》的有关规定执行。
  • 申报保健食品中涉及真菌、益生菌等物品(或原料)的,按照我部印发的《卫生部关于印发真菌类和益生菌类保健食品评审规定的通知》(卫法监发[2001]84号)执行。
slide27
附件1 既是食品又是药品的物品名单

丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小蓟、山药、山楂、马齿苋、乌梢蛇、乌梅、木瓜、火麻仁、代代花、玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龙眼肉(桂圆)、决明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子、佛手、杏仁(甜、苦)、沙棘、牡蛎、芡实、花椒、赤小豆、阿胶、鸡内金、麦芽、昆布、枣(大枣、酸枣、黑枣)、罗汉果、郁李仁、金银花、青果、鱼腥草、姜(生姜、干姜)、枳子、枸杞子、栀子、砂仁、胖大海、茯苓、香橼、香薷、桃仁、桑叶、桑椹、桔红、桔梗、益智仁、荷叶、莱菔子、莲子、高良姜、淡竹叶、淡豆豉、菊花、菊苣、黄芥子、黄精、紫苏、紫苏籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸枣仁、鲜白茅根、鲜芦根、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香。 87

slide28
附件2 可用于保健食品的物品名单

人参、人参叶、人参果、三七、土茯苓、大蓟、女贞子、山茱萸、川牛膝、川贝母、川芎、马鹿胎、马鹿茸、马鹿骨、丹参、五加皮、五味子、升麻、天门冬、天麻、太子参、巴戟天、木香、木贼、牛蒡子、牛蒡根、车前子、车前草、北沙参、平贝母、玄参、生地黄、生何首乌、白及、白术、白芍、白豆蔻、石决明、石斛(需提供可使用证明)、地骨皮、当归、竹茹、红花、红景天、西洋参、吴茱萸、怀牛膝、杜仲、杜仲叶、沙苑子、牡丹皮、芦荟、苍术、补骨脂、诃子、赤芍、远志、麦门冬、龟甲、佩兰、侧柏叶、制大黄、制何首乌、刺五加、刺玫果、泽兰、泽泻、玫瑰花、玫瑰茄、知母、罗布麻、苦丁茶、金荞麦、金樱子、青皮、厚朴、厚朴花、姜黄、枳壳、枳实、柏子仁、珍珠、绞股蓝、胡芦巴、茜草、荜茇、韭菜子、首乌藤、香附、骨碎补、党参、桑白皮、桑枝、浙贝母、益母草、积雪草、淫羊藿、菟丝子、野菊花、银杏叶、黄芪、湖北贝母、番泻叶、蛤蚧、越橘、槐实、蒲黄、蒺藜、蜂胶、酸角、墨旱莲、熟大黄、熟地黄、鳖甲。114

slide29
附件3 保健食品禁用物品名单

八角莲、八里麻、千金子、土青木香、山莨菪、川乌、广防己、马桑叶、马钱子、六角莲、天仙子、巴豆、水银、长春花、甘遂、生天南星、生半夏、生白附子、生狼毒、白降丹、石蒜、关木通、农吉痢、夹竹桃、朱砂、米壳(罂粟壳)、红升丹、红豆杉、红茴香、红粉、羊角拗、羊踯躅、丽江山慈姑、京大戟、昆明山海棠、河豚、闹羊花、青娘虫、鱼藤、洋地黄、洋金花、牵牛子、砒石(白砒、红砒、砒霜)、草乌、香加皮(杠柳皮)、骆驼蓬、鬼臼、莽草、铁棒槌、铃兰、雪上一枝蒿、黄花夹竹桃、斑蝥、硫磺、雄黄、雷公藤、颠茄、藜芦、蟾酥。 59

slide30
保健食品原料安全性评价要求
  • 药食同源(附件1)87种: 可免
  • 可用于保健食品(附件2)114种: 二阶段
  • ????: 见下
  • 禁用于保健食品(附件3)59种。
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安全性评价要求
  • 以普通食品、卫生部规定的药食同源物质和允许用作保健食品的物质以外的动植物或动植物提取物、微生物、化学合成物为原料生产的保健食品,应对该原料和用该原料生产的保健食品分别进行安全性评价。
  • 该原料原则上按以下四种情况确定试验内容。
  • 用该原料生产的保健食品原则上须进行第一、二阶段的毒性试验,必要时进行下一阶段的毒性试验。
slide32

不同保健食品选择毒性试验原则

  • 国内外均无食用历史的原料或成分: 四个阶段的毒性试验。
  • 仅在国外少数国家或国内局部地区有食用历史的原料或成分,第一、二、三阶段的毒性试验,必要时进行第四阶段毒性试验。
  • 未发现有毒或毒性甚微以及较大数量人群有长期食用历史,第一、二阶段的毒性试验,必要时第三阶段毒性试验。
  • 国际组织已对其进行过系统的毒理学安全性评价,先进行第一、二阶段毒性试验。必要时第三阶段毒性试验。
  • 在国外多个国家广泛食用的原料,进行第一、二阶段毒性试验,根据试验结果决定是否进行下一阶段毒性试验。
slide33
2 . 益生菌类及真菌类保健食品评审规定

益生菌类及真菌类保健食品必须安全可靠,即食用安全,无不良反应;生产用菌种的生物学、遗传学、功效学特性明确和稳定;可用于保健食品的益生菌及真菌类菌种名单由卫生部公布。

slide34
益生菌类及真菌类
  • 菌种来源及国内外安全食用资料,菌种的安全性评价资料(包括毒力试验),对经过驯化、诱变的菌种,应提供驯化、诱变的方法及驯化剂、诱变剂等资料。
  • 菌种及其代谢产物必须无毒无害,不得在生产用培养基内加入有毒有害物质和致敏性物质。
  • 抗生素和真菌的检测。
  • 在发酵过程中不得加入具有功效成分的动植物及其它物质。
  • 益生菌的主种子传代不超过10代,工作种子传代不得超过5代。
  • 经过基因修饰的菌种不得用于保健食品。
2002 100
《以酶制剂等为原料的保健食品评审规定》卫法监发[2002]100号《以酶制剂等为原料的保健食品评审规定》卫法监发[2002]100号
2002 1001
《以酶制剂等为原料的保健食品评审规定》卫法监发[2002]100号《以酶制剂等为原料的保健食品评审规定》卫法监发[2002]100号
  • 酶制剂

①. 菌种来源及卫生部认定的检定单位出具的菌种检定报告;

②. 菌种的毒力试验报告;

③. 菌种的安全性评价报告;

④. 国内外该菌种使用于食品生产的文献资料;

⑤. 发酵终产物的质量标准(包括纯度、杂质成分及含量)。

slide38
氨基酸螯合物

①. 提供明确的产品化学结构式、物理化学性质,配 体与金属离子之比、游离元素和总元素之比;

②. 提供氨基酸螯合物定性、定量的检测方法(包括 原料和产品)以及卫生部认定的检验机构出具的 验证报告;

③. 毒理学安全评价资料

④. 国内外该氨基酸螯合物用于食品生产的文献资料。

slide39
兴奋剂检测

对申报某些保健功能的食品进行检测的兴奋剂主要有七大类:

  • 雄性激素(类固醇)、
  • 麻醉剂(可待因、杜冷丁等)、
  • β-2受体阻断剂(心得安、心得舒等)、
  • 中枢神经系统兴奋剂(士的宁、芬氟拉明、麻黄素、咖啡因等)、
  • 利尿剂(速尿、利尿酸、安体舒通等)、
  • β-激动剂(瘦肉精等)、
  • 肽类激素(生长激素、红细胞生成素等)。
slide40
第二部分:毒理学评价方法

试验的四个阶段和内容

  • 第一阶段:急性毒性试验
  • 第二阶段:遗传毒性试验,30天喂养试验,传统致畸试验
  • 第三阶段:亚慢性毒性试验:90天喂养试验、繁殖试验、代谢试验
  • 第四阶段:慢性毒性试验(包括致癌试验)
slide41
选择毒理学试验的原则要求
  • 以卫生部规定允许用于保健食品的动植物或动植物提取物(卫法监发[2002]51号附件2)或微生物(卫法监发[2001]84号附件2和5)为原料生产的保健食品 ,应进行急性毒性试验、三项致突变试验和30天喂养试验,必要时进行传统致畸试验和第三阶段毒性试验。
slide42
选择毒理学试验的原则要求

普通食品和卫生部规定的药食同源物质(卫法监发[2002]51号附件1)

  • 以传统工艺生产且食用方式与传统食用方式相同的保健食品,一般不要求进行毒性实验。
  • 用水提物配制生产的保健食品,如服用量为常规用量,一般不要求进行毒性试验。如服用量大于常规用量时,需进行急性毒性试验、三项致突变试验和30天喂养试验,必要时进行传统致畸试验。
  • 用水提以外的工艺生产的保健食品,服用量为常规用量时,应进行急性毒性试验、三项致突变试验。如服用量大于常规用量时,需增加30天喂养试验,必要时进行传统致畸试验和第三阶段毒性试验。
slide43
选择毒理学试验的原则要求

营养补充剂

  • 用已列入营养强化剂名单的营养素的化合物为原料生产的保健食品,如其原料来源、生产工艺和产品质量均符合国家有关要求,一般不要求进行毒性试验。
slide44
三。毒理学试验及结果判定

急性毒性试验:

如LD50小于人的可能摄入量的100倍,则放弃该受试物用于保健食品。如LD50大于或等于100倍者,则可考虑进入下一阶段毒理学试验。

  • 如动物未出现死亡的剂量大于或等于10g/kgBW(涵盖人体推荐量的100倍),则可进入下一阶段毒理学试验。
  • 对人的可能摄入量较大和其它一些特殊原料的保健食品,按最大耐受量法给予最大剂量动物未出现死亡,也可进入下一阶段毒理学试验。
slide45
遗传毒性试验:

○ Ames试验或V79/HGPRT、 TK基因突变试验

○骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验

○小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析

○其它备选遗传毒性试验:显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验、非程序性DNA合成实验

slide46
遗传毒性试验结果的判定
  • 三项试验,体外或体内有一项或以上试验阳性,放弃该受试物用于保健食品。
  • 如三项试验均为阴性,则进入下一步的毒性试验。
slide47
3. 30天喂养试验

最大未观察到有害作用剂量大于或等于人的可能摄入量的100倍,可进行安全性评价。

  • 特殊原料:在最大灌胃剂量组或在饲料中的最大掺入量剂量组未发现有毒性作用,可进行安全性评价[至少大于或等于人的可能摄入量的70倍]。
  • 特殊功能的保健食品应进行具体分析。
slide48
长期毒性试验

外观 ┐ 亚慢性、慢性

生长发育(体重)├ 毒性试验 体液

行为 │ 过程中 •血液学

毒性体征 ┘ ↓ •血清生化学

活杀解剖 •尿分析

最终体重 ┐ ↓

脏器湿重 ├ 器官/组织 生物学标志

脏/体比 ┘ ↓ •酶

固定/染色 •内源性成分

组织病理学 •胆汁、尿

slide49
4.大鼠 · 致畸试验

雄鼠×雌鼠

阴栓

└┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┤

(天)孕0 7 ←─染毒─→ 16 20

处死检查

活胎、吸收胎、早死胎、晚死胎

┌─────┼─────┐

大鼠 外观畸形 骨骼畸形 内脏畸形

slide50
致畸试验结果的判定

以LD50或30天喂养实验的最大未观察到有害作用剂量设计的受试物各剂量组,如果在任何一个剂量组观察到受试物的致畸作用,则应放弃该受试物用于保健食品,如果观察到有胚胎毒性作用,则应进行进一步的繁殖试验。

slide51
其它毒理学试验

5.90天喂养实验

最大未观察到有害作用剂量大于人的可能摄入量的100倍进行安全性评价。

  • 国内外均无食用历史的原料或成分:
  • 最大未观察到有害作用剂量小于或等于人的可能摄入量的100倍者表示毒性较强,应放弃该受试物用于保健食品。
  • 国外少数国家或国内局部地区有食用历史的原料或成分:
  • 最大未观察到有害作用剂量大于100倍而小于300倍者,应进行慢性毒性试验。
  • 大于或等于300倍者则不必进行慢性毒性试验,可进行安全性评价。
slide52
其它毒理学试验

6.慢性毒性:

  • 最大未观察到有害作用剂量小于或等于人的可能摄入量的50倍者,表示毒性较强,应放弃该受试物用于保健食品。
  • 未观察到有害作用剂量大于50倍而小于100倍者,经安全性评价后,决定该受试物是否可用于保健食品。
  • 最大未观察到有害作用剂量大于或等于100倍者,则可考虑允许用于保健食品。
slide53
其它毒理学试验

7.致癌试验

  • 根据致癌试验所得的肿瘤发生率、潜伏期和多发性等进行致癌试验判定的原则是:
  • 肿瘤只发生在试验组动物,对照组中无肿瘤发生。
  • 试验组与对照组动物均发生肿瘤,但试验组发生率高。
  • 试验组动物中多发性肿瘤明显,对照组中无多发性肿瘤,或只是少数动物有多发性肿瘤。
  • 试验组与对照组动物肿瘤发生率虽无明显差异,但试验组中发生时间较早。
slide54
安全性评价考虑的因素
  • 试验指标的统计学意义和生物学意义:
  • 生理作用与毒性作用:
  • 时间-毒性效应关系:
  • 特殊人群和敏感人群:
  • 人的可能摄入量较大的保健食品:
  • 含乙醇的保健食品:
  • 动物年龄对试验结果的影响
  • 安全系数
  • 人体资料
  • 综合评价
  • 保健食品安全性的重新评价(必要时)
slide55
四、安全评价工作中的有关问题
  • 原料的安全性是建立在长期食用、药用的经验的基础上,系统的全面的毒理学研究资料尚不完整,尤其是改变了传统的食用方式时。其安全性应高度关注。应注重原料的安全评估,特别是三致和慢性毒性。
  • 加强原料中有害成分的鉴定与毒性研究。
  • 对配伍模式进行毒性研究。
  • 有益作用与有害作用的权衡与判定。
  • 方法学问题
slide56
保健食品含有功效成分,采用一套方法难以评价结构和功能不同的物质,传统的毒理学安全评价指标有一定局限性,保健食品的安全评价应引入个案评估的原则,了解其作用机制将有助于安全评价。保健食品含有功效成分,采用一套方法难以评价结构和功能不同的物质,传统的毒理学安全评价指标有一定局限性,保健食品的安全评价应引入个案评估的原则,了解其作用机制将有助于安全评价。
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作用机制研究将有助于安全评价
  • 保健食品含有功效成分,采用一套方法难以评价结构和功能不同的物质,传统的毒理学安全评价指标有一定局限性,保健食品的安全评价应引入个案评估的原则,了解其作用机制将有助于安全评价。
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方法学问题
  • 安全系数
  • 通常为100
    • 化学物:纯度清楚,没有特别的营养价值,人群暴露量较低,确定对健康不良影响采用给予动物不同剂量水平来估计最大未观察有害作用剂量,从而应用适当的安全系数确定安全摄入量。
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方法学问题
  • 整体食物:各种化合物的复杂的混合体,成份和营养价值变化大,体积大易产生饱腹,给与动物的量通常只是人体膳食含量的几倍,采用的膳食模式是否营养均衡,是否引起营养问题。因为非受试物本身直接引起的不良反应需要避免,因此,采用动物实验来测试整体食物的潜在不良作用是很困难的。实质等同原则可用于对其进行安全评价。
slide60
毒理学试验结果的统计学意义和生物学意义

统计学意义

生物学意义

第Ⅰ和第Ⅳ种情况最为常见。

○统计学意义→生物学意义→损害效应/非损害效应

slide61
统计学意义和生物学意义

○ 第Ⅲ种情况是有统计学意义但无生物学意义,此种情况相当见。

○ 在判断实验结果的生物学意义时,有无剂量-反应关系是关键。

○ 有统计学意义但无生物学意义的情况,更常见的原因是因为实验设计不良所致。

○第Ⅱ种情况是具有生物学意义但无统计学意义,这可能是因为该事件的发生是极端罕见的。

slide62
统计学意义和生物学意义

○在评价毒理学试验结果时,要综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义

○一般来说,具有统计学意义是具有生物学意义的必要条件之一。

○正确地利用统计学假设检验的结果有助于确定实验结果的生物学关联。

slide63
判断生物学意义的步骤

(1)纵向比较,此参数的改变有无剂量-反应关系。

(2)横向比较,此参数的改变是否伴有其它相关参数的改变。

(3)与历史性对照比较,同时进行的阴性对照应在历史性对照的均数±3SD 范围之内,否则应重新试验。观察值与对照组比较,差别具有统计学显著性(P < 0.05),其数值不在正常参考值范围之内属于有害作用。

slide64
统计学意义和生物学意义

○应重视在染毒早期可能出现一过性改变,如有剂量-反应关系可能为机体的适应,应分析其是损害作用。否则,可能无生物学意义。

○如体重改变与对照组比较差别有显著性,但改变不超过10%,则无生物学意义。

○脏器重和脏体比同时有统计学意义时,才认为有生物学意义。

○有统计学意义但无生物学意义的参数过多(如10%以上),可能该实验的质量保证不佳。

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统计学意义和生物学意义

其它的考虑:

○ 同时对照组的标准差过小,CV低于历史性对照CV的1/2。

○ 如处理组与同时对照组两组均数之差值应超过检测误差的两倍以上。

○ 某些血液生化指标(如AST、ALT等)的测定值升高才有生物学意义。

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亚慢性毒性实验WBC计数

剂量组

实验1

实验2

实验3

高剂量

++

+

LOAEL ?

中剂量

+

LOAEL

+

NOAEL?

低剂量

- NOAEL

与阴性对照组比较,—,P>0.05;+,P<0.05;++,P<0.01

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五。注意点
  • 立题(市场调研和专家咨询)
  • 主管单位和检验单位咨询

○原料配方,○受试样品(质量、溶解性、样品前处理), ○申报功能,○人拟用量。

  • 申报前专家咨询
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对中药安全性的关注点
  • 中药大多为植物,毒性一般低于化学药品。有长期传统药用的经验。
  • 人体(人群)使用的经验与动物毒理学安全性评价是互为补充,不能替代。
  • 个人经验和个案报告作为因果关系的证据不充分,应发展循证医学。
  • 应发展中药药材.复方的毒理学研究及安全性数据库。特别是体外毒性筛选和靶器官预测,ADME/Tox。
ntp 2000
美国NTP(2000)

美国国家毒理学计划(NTP)

  • 1500多种在美国上市的草本植物中,其有益作用或有害作用大部分没有经过科学证实。
  • 膳食补充剂健康教育法未要求对1994年前上市的草本植物进行安全性评价。
  • FDA负责举证,安全性评价的责任在政府。
ntp 2000 10
美国NTP(2000)10种
  • 白毛茛:进行生殖毒性.发育毒性.慢性毒性.致癌性研究
  • 紫草:具有肝毒性.并可致大鼠肝癌和肺癌,进行生殖毒性研究
  • 蒲勒酮/胡薄荷酮(欧亚薄荷.紫穗薄荷等):可能具有胚胎毒性,进行生殖毒性.慢性毒性.致癌性研究
  • 银杏:进行神经毒性.慢性毒性.致癌性研究
  • 松果菊:进行免疫毒性.亚慢性毒性.慢性毒性.致癌性研究
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KAVA卡瓦
  • Dallas L. Clouatre
  • Toxicology Letters 150 (2004) 85–96
  • Kava kava: examining new reports of toxicity
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KAVA
  • 在1998年以前,卡瓦(Piper methysticum)提取物被认为是抗焦虑药很安全的替代物,并且可能具有大量另外的效益。至2002年底出版的综述继续了证实卡瓦的安全和效益。不过,自2003年1月卡瓦提取物在欧共体和加拿大已经被禁止, 并US FDA警告由于肝功能衰竭的11例导致移植, 包括4例死亡。从各种各样的数据库全部为的评论的78例肝毒性被认为与到卡瓦摄入有关联。 这些不良事件中, 4例可能与单独摄入有关联,另外的23例可能与摄入卡瓦有关联,但也涉及 摄入其它化合物。
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KAVA
  • 已知卡瓦内酯肝毒性3种可能的机制为抑制细胞色素P450, 在肝脏谷胱甘肽水平的,降低环氧合酶活性。在任何分析中,卡瓦提取物的直接毒性相当小,然而药物相互作用和/或与其它化合物的毒性增强的可能性很大。 目前, 卡瓦毒性看来是“特异质” 。然而,与其它抗焦急药比较,卡瓦提取物的危险-效益比仍然保持良好。
slide75
ILSI

在食物和膳食补充剂中使用植物和植物制制安全性评价指南 · 2003

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为危害鉴定和表征进行实验动物研究的基本原则和需要的7点推荐为危害鉴定和表征进行实验动物研究的基本原则和需要的7点推荐

○实验研究的范围取决于使用历史是否足够和产品与传统的食物或食物成分的可比较性

○为鉴别可能的安全问题应该评定有益效应和有害效应的作用模式,包括在植物产品和摄入的其他生物学活性化合物之间相互作用的可能性。

○取决于使用的历史和作用模式,可能必需进行特殊研究。

○通常应该对商业定型产品进行安全性研究,剂量范围包括有害效应

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推荐(7点)

○为特定生物活性组分设计的体外和体内研究能为安全性研究提供有价值的信息或相关的终点的解释

○应该研究基质对活性成分的吸收率和范围的影响,特别当从某一纯度外推到另一纯度时

○基于较纯的制剂研究可低估或高估有害效应的潜力(产品评价)

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决策树
  • 按决策树的出口点的要求,在草药产品上应列出的信息: A – I, II, III, IV; B – I, II, III, IV, VI, VII, VIII, (IX); C – I, II, III, IV, V; D – I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII (IX); E – I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX (特别强调的原因和意义是与传统比较的差别,如因加工引起的变化); F – I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX;G– 产品作为食物或膳食补充剂被定型生产和安全评价以前,需要被特征化;H– 不加至食物或用于膳食补充剂,与可比较的医用摄入并无综合危险度时: 效益分析。
  • 证明植物的膳食补充剂的安全性,需要的信息要点: I– 成分或产品的说明; II– 来源有机体的细节(属,种,消费的植物部分);III– 经食物和/或其它来源的人体先前暴露的证据; IV– 使用范围和估计摄入量; V–加工技术的细节和配方的稳定性; VI– 营养学评价(包括活性成分对其它饮食成分生物利用度影响的评价); VII– 毒物学评价(包括其它饮食成分对活性成分生物利用度影响的评价); 不可能列出必须的毒性试验的清单,应按个例在的基础上选择研究项目; VIII–人的临床的数据,包括反应的变异性,有害作用报告和禁忌征; IX– 辅助的数据(效益的作用模式,以便考虑特殊研究,总暴露,易感人群等)。
the end

The End

谢谢

100083 38

100083 北京学院路38号北京大学医学部 公卫学院 毒理学系 周宗灿

电话:(010)8280 1531 办公室

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