به نام خدا

1. به نام خدا

2. الکلفارماکوکینتیک و پاتوفیزیولوژی F.Mardani-MD Legal Medicine Organization Fardin_rz76@yahoo.com

3. مقدمه • اتانول حاصل تخمیر قند موجود در میوه ها، غلات و سبزیجات است. • اتانول به دلیل خواص طبی و آثارتغییردهنده خُلق، نقش تاریخی برجسته ای در طب و همچنین آیین های اجتماعی و مذهبی بشر بازی کرده است. • اگرچه کاربرد طبی آن امروزه محدود شده اما هنوز به عنوان یک social lubricant مطرح بوده و کاربرد گسترده ای در مراسم گوناگون اجتماعی و مذهبی دارد.

4. مقدمه • اتانول بطور شایع مورد سوءمصرف قرار گرفته و باعث morbidity قابل توجه طبی و اجتماعی می گردد. • دسترسی گسترده به اتانول، آن را همچنین به یک عامل شایع مسمومیت های غیرعمدی در کودکان کرده است. (خوشبختانه این مسئله در ایران بسیار نادر است) • علاوه بر نوشابه های الکلی، بسیاری از محصولات خانگی ازجمله مشتقات خوراکی، دهانشویه ها و ترکیبات ضدسرفه، اغلب به مقادیر زیاد، حاوی الکل هستند.

5. مقدمه • مشکلات مزمن مربوط به الکل شایع هستند. • 8/2 میلیون نفر در آمریکا وابسته به الکل هستند. • 15% بیماران متفرقه، یک الگوی در معرض خطر(at-risk) از مصرف الکل یا یک مشکل بهداشتی مربوط به الکل دارند. • مصرف مزمن الکل مشکلات طبی بسیاری ایجاد می کند: • وابستگی فیزیکی و محرومیت(withdrawal) • مشکلات neuropsychiatric ازجمله آنسفالوپاتی ورنیکه • آثار قابل توجه بر بسیاری از ارگان های بدن

6. فارماکوکینتیک

7. اتانول، یک هیدروکربن شفاف با وزن مولکولی کم و حلالیت بالا در آب و چربی است. • حجم توزیع آن 0.6L/Kg برابر با آب است. • به پروتئین ها باند نشده و بر اتصال پروتئینی عوامل دیگر اثری ندارد. • عوامل ژنتیک و محیطی بر جذب، زیست فراهمی (bioavailability)، متابولیسم و دفع آن موثر هستند. به دلیل گوناگونی فراوان این عوامل در میان افراد، ارزیابی اهمیت آنها مشکل است. • آزادانه از جفت عبور می کند.

8. جذب آن سریع است • از طریق انتشار ساده(passive) از غشای لیپیدی معده(20%) و روده کوچک(80%) جذب می شود. • طی 20 تا 60 دقیقه غلظت آن به ماکزیمم می رسد. • عوامل گوناگونی بر جذب آن موثر هستند. • زمان رسیدن به بالاترین غلظت بین افراد تا 4 برابر متفاوت است. • بالاترین غلظت در بین افراد تا 2 برابر متغیر است.

9. عواملی که باعث تسریع جذب الکل می شوند: 1- تخلیه سریع معده 2- مصرف اتانول بدون غذا 3- فقدان ترکیبات مشابه الکل 4- رقیق کردن الکل( بیشترین جذب در غلظت 20%) 5- کربُناسیون • در شرایط مطلوب، 80% تا 90% الکل طی 60 دقیقه جذب می شود.

10. عواملی که باعث تاخیر یا کاهش جذب الکل می شوند: 1- غلظت بالای اتانول(پیلورواسپاسم) 2- وجود غذا در معده 3- بیماری های گوارشی 4- مصرف همزمان داروها مثل آسپیرین 5- مصرف آهسته الکل 6- تفاوت های فردی • دراین شرایط جذب الکل ممکن است 2 تا 6 ساعت طول بکشد.

12. مهمترین عاملی که باعث تاخیر در تخلیه معده و در نتیجه تاخیر در جذب و کاهش غلظت سرمی الکل می شود: وجود غذا در معده • عامل دیگر: کاهش موتیلیتی دستگاه گوارش • شارکول فعال، تاثیر کمی در جذب اتانول دارد.

13. Metabolism • Ethanol is primarily eliminated by the liver, with 5%-10% excreted unchanged by the kidneys, lungs, and sweat. • 90%-95% Acetaldehyde Acetic Acid Co2+H2o • 5%-10% kidneys, lungs, and sweat • Less than 0.1% phase II conjugation reactions

14. Metabolism • Ethanol is metabolized in a series of oxidative steps; initially to acetaldehyde and then to acetate. • 3hepatic enzyme systems contribute to the initial metabolism to acetaldehyde: - the microsomalcytochrome 1'-450 (CYP) isoenzymeCYP2E1(endoplasmic reticulum) - the cytosol-based enzyme alcohol dehydrogenase(ADH) - the hydrogen peroxide dependent peroxisomecatalasesystem which contributes minimally

15. Metabolism • In the nonalcoholicperson, 90%: ADH • Multiple isoenzymes of ADH among individuals and racial groups. • The activity of ADH does not change with chronic ethanol consumption • liver ADH is degraded in the fasting state, which may result in as much as a 40% decrease in ADH activity

16. Metabolism • CYP2E1 (CYP2E1 is the specific isoenzyme) contributes less than 10% to the oxidation of ethanol in the moderate drinker. • The contribution of CYP2EI to the oxidation of ethanol increases as the blood ethanol concentration rises. • The activity of CYP2EI is significantly increased in chronic drinkers.

19. The next step in ethanol metabolism is the oxidation of acetaldehyde to acetate which is catalyzed by various acetaldehyde dehydrogenase (ALDH) isoenzymes.

20. 55%of Japanese and Chinese persons have isoenzymes with decreased activity, resulting in increased levels of acetaldehyde after ingestion of ethanol. • increased incidence of facial flushing, vasodilation, and tachycardia (acetaldehyde syndrome) • The increased acetaldehyde levels found in chronic alcoholics result from its increased production and are not due to inadequate ALDH activity. • Acetaldehyde itself is hepatotoxic

21. Ethanol's bioavailability, and thus blood ethanol concentration (BEC) , is affected by first pass metabolism (FPM). FPM primarily results from liver ADH. • the mucosa of the intestinal tract, particularly the stomach, also contains ADH. Stomach ADH can contribute up to 20% of the metabolism of ethanol.

22. The relative amount of ethanol that is absorbed from the stomach is determined by the presence of alcohol dehydrogenase (ADH) in the gastric mucosa, which oxidizes a proportion of the ingested ethanol, thus reducing the amount available for absorption.

23. This effect is more pronounced in men than in women (and in nonalcoholics than in alcoholics). • Histamine, (H2) receptor antagonists (ie, Cimetidineand Ranitidine) inhibit ADH activity in the gastric mucosa resulting in decreased first-pass metabolism and increase the bioavailability of imbibed ethanol.

24. other factors: • chronic alcoholism and severe liver disease decreased metabolism the loss of previously attained tolerancein some persons with chronic alcoholism. • Abnormalities of liver function tests are not associated with changes in BECs.

25. Elimination • Most ethanol is metabolized by the oxidative processes, resulting in carbon dioxide and water production. • A small percentage of ethanol is eliminated unchanged in the breath, urine and sweat.

26. Elimination • the average-Sized adult metabolizes 7 to 10 g/h and the blood ethanol concentration falls 15 to 20 mg/dL/h. (nondrinkers: 12 to 24 mg/dL/hr) • Tolerant drinkers, by recruiting CYP2El, may increase their clearance of ethanol to 30 mg/dL/h. (alcoholics: 15 to 49 mg/dL/hr). • although the average ethanol clearance rate is about 20 mg/dL/h there is considerable individual variation.

27. Interactions • The most frequent ethanol-drug interactions occur as a result of ethanol induced increase in hepatic metabolizing enzyme activity. • In contrast, acute ethanol use may inhibit metabolism of other compounds and this may be due to competitive inhibition of hepatic enzyme activity or a reduction in hepatic blood flow.

28. Cocaine + Ethanol Cocaethylene -longer half-life than cocaine itself (2 hours versus 48 minutes) - delayed cardiovascular effects - Both ethanol and cocaethylene inhibit the metabolism of cocaine

31. SPECIAL POPULATIONS • Elders: - The metabolism of ethanol is not significantly different in the elderly. - increases in adipose tissue and decreases in lean body mass decreased total body water higher BECs than those obtained by younger individuals ingesting equal amounts of ethanol.

32. SPECIAL POPULATIONS • Worsening cognitive impairment and dementia by chronic ethanol use. - interacts with many medications commonly used by the elderly, including central nervous system (CNS) depressants, analgesics, anticoagulants, and anti-diabetic agents.

33. SPECIAL POPULATIONS • Children: - Have more severe effects at lower BECs than do adults, and fatal complications have been reported at less than 50 mg% • Children commonly present with marked sleepiness or coma and may also have vomiting, ataxia, and seizures. • Ethanol-induced hypoglycemia occurs more frequently in children than in adults and has occurred with a BEC level as low 20 to 30 mg%.

34. SPECIAL POPULATIONS • Women: • generally have a smaller body mass but more fat • decreased total body water and a decreased volume of distribution of ethanol. • have decreased gastric ADH activity compared with men, also contributing to higher BECs. • attain higher BECs after ingesting equal amounts to men.

35. پاتوفیزیولوژی

36. با وجود تاریخچه طولانی مصرف و مطالعه الکل، هیچگونه رسپتوراختصاصی برای اتانول شناسایی نشده و مکانیسم منجر به مسمومیت آن محل اختلاف نظر است. • نشان داده شده که اتانول بر روی تعدادزیادی از پروتئین های غشایی دخیل در ارسال سیگنال ها از جمله رسپتورهای نوروترانسمیترها، آنزیم ها و کانال های یونی تاثیر می گذارد. • شواهد زیادی وجود دارد که اتانول با گروهی از نروترانسمیترها واکنش متقابل دارد.

37. The major actions of ethanol: • enhancing the inhibitory effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) at GABA receptor • blockade of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) subtype of glutamate, an excitatory amino acid (EAA) receptor.

38. Chronic ethanol exposure NMDA receptor upregulation Tolerance to ethanol • Abrupt withdrawal of ethanol: 1- Hyperexcitable state that leads to the ethanol withdrawal syndrome and excitotoxic neuronal death 2- GABA mediated inhibition is eliminated in the absence of ethanol during ethanol withdrawal syndrome, and further intensifies this excitation

39. Tolerance • Tolerance, has both a metabolic (pharmacokinetic) and a functional (pharmacodynamic) component. • Metabolic tolerance to ethanol is based on enhanced elimination by the ADH enzyme and CYP2EI system. • Functional tolerance (resistance to the effects of ethanol at the cellular level) is a more important determinant of habituation and may be mediated through alterations in GABA and NMDA receptors as well as serotonergic and adrenergic neurons.

40. Ethanol exposure NMDA receptor inhibition increased dopamine release Dependence

41. Systemic Effects Associated With Alcoholism

42. Systemic Effects Associated With Alcoholism

43. Systemic Effects Associated With Alcoholism

44. Systemic Effects Associated With Alcoholism

45. Systemic Effects Associated With Alcoholism

46. Forensic Aspects • Predisposing to Sudden vasovagal death • Predisposing to hypothermia • Predisposing to aggression and struggle • Predisposing to car accidents • Predisposing to ruptured berry aneurism

47. سپاس