klinick genetika l.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Klinická genetika PowerPoint Presentation
Download Presentation
Klinická genetika

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 59

Klinická genetika - PowerPoint PPT Presentation


  • 219 Views
  • Uploaded on

Klinická genetika. Monogenně dědičná onemocnění. Typy dědičnosti. Autosomálně doninantní - AD Autosomálně recesivní - AR X- dominantní - XD X-recesivní - XR Mitochondriální Multifaktoriální. A utosomálně D ominantní. dominantní alela je na autosomu vertikální typ dědičnosti

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Klinická genetika' - augusta


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
klinick genetika

Klinická genetika

Monogenně dědičná onemocnění

typy d di nosti
Typy dědičnosti
  • Autosomálně doninantní - AD
  • Autosomálně recesivní - AR
  • X- dominantní - XD
  • X-recesivní - XR
  • Mitochondriální
  • Multifaktoriální
a utosom ln d ominantn
Autosomálně Dominantní
  • dominantní alela je na autosomu
  • vertikální typ dědičnosti
  • postižený mívá stejně postiženého jednoho rodiče
  • poměr pohlaví 1:1
  • nemocní jsou heterozygoti
  • riziko opakování pro potomky a sourozence postiženého 50%
slide4

Rodokmen

AD dědičnost

00

A0

  • 50% riziko pro děti nemocného
  • bez rozdílu pohlaví
  • Děti zdravého
  • jsou zdravé

A0

AA

A0

00

zdravý

KS - 0

nemocný

KS - A

AA

00

00

A0

slide5

Kodominantní dědičnost KS A a B

A0

B0

  • KS A a B jsou kodominantně dědičné
  • KS 0 je recesivní vůči skupinám A i B

AB

B0

00

A0

BB

B0

BB

ad pozor
AD - Pozor!
  • variabilní expresivita
  • neúplná penetrance
  • nové mutace
  • zdraví členové rodiny mají většinou zdravé děti
ad p klady
AD - příklady
  • Marfanův syndrom
  • Huntingtonova chorea
  • Neurofibromatosa I
  • Chondrodystrofie
  • Polycystické onemocnění ledvin adultní typ
  • Ektrodaktylie
huntingtonova chorea
Huntingtonova chorea
  • AD, lokalizace 4p
  • presenilní demence, atetoidní mimovolní pohyby
  • amplifikační mutace - expanze CAG 30-100x
  • nástup v dospělosti
  • asociované problémy
huntingtonova chorea9
Huntingtonova chorea
  • diagnostické testování
  • testování osob v riziku
  • genetické poradenství
  • prenatální diagnostika
a utosom ln r ecesivn
Autosomálně Recesivní
  • recesivní alela na autosomu
  • horizontální typ dědičnosti
  • riziko pro sourozence 25%
  • poměr pohlaví 1:1
  • postižení se objeví pouze u homozygotů
  • častější u příbuzenských sňatků
slide11

Rodokmen

AR dědičnost

  • Riziko postižení dalšího dítěte dvou přenašečů 25% bez rozdílu pohlaví
  • 50% dětí dvou přenašečů jsou zdraví přenašeči

přenašeč

přenašečka

nemocný

zdravý

ar p klady
AR - příklady
  • cystická fibrosa
  • fenylketonurie
  • adrenogenitální syndrom
  • velká část dědičných poruch metabolismu
  • nejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty
cystick fibrosa
Cystická fibrosa
  • chronické komplikované respirační potíže
  • nosní polypy, záněty dutin
  • insuficience pankreatu
  • neprospívání
  • mekoniový ileus
  • hepatopathie
  • atypické formy
cystick fibrosa14
Cystická fibrosa
  • Autosomálně recesivně dědičné onemocnění - jedno z nejčastějších u bělochů
  • Gen CFTR - transmembrane conductance regulator
  • Lokalizace 7q31,1
cystick fibrosa15
Cystická fibrosa

dýchací trakt

  • Lokalizace 7q
  • Frekvence nemocných v ČR cca 1/2000 – 1/3000
  • Frekvence přenašečů v ČR cca 1/25-1/29
  • Gen zmapován v roce 1989
  • V roce 2002 známo 1002 mutace

játra

pankreas

tenké střevo

reprodukce

potní žlázy

rozlo en mutac v cftr genu
Rozložení mutací v CFTR genu

Závažnost CF závisí na lokalizaci mutace

nejzávažnější v :

EX 10, 11, 12, 20, 21 - kódují NBD domény

EX 3, 4, 7 - kódují transmembránové domény

klinick p znaky
Klinické příznaky
  • Respirační trakt
  • GIT
  • Iontová dysbalance, chloridy v potu
  • Poruchy reprodukce
  • Poruchy růstu
pr b h onemocn n
Průběh onemocnění
  • Typické formy
  • Atypické formy
p irozen pr b h
Přirozený průběh
  • V době stanovení diagnosy průměrný věk 6-8 měsíců, 66% do 1 roku
  • Závažnost limituje především postižení plic
  • Medián přežití v roce 1976 - 18 let, v roce 1995 - 30 let, od 1990 velmi malé zlepšení
  • Klinická heterogenita na základě mutací CFTR genu
respira n trakt
Respirační trakt
  • Recidivující pneumonie
  • Recidivující bronchitidy
  • Recidivující sinusitidy
  • Nosní polypy
  • Opakované otitidy
  • Staphylokokové a pseudomonádové infekce, osídlení
symptomati t p ena e i
Symptomatičtí přenašeči
  • Respirační infekce, chronické sinusitidy jsou pravděpodobně významně častější u heterozygotů - nosičů 1 mutace v CFTR genu
  • Lze předpokládat, že tito přenašeči mají vrozenou predispozici k vývoji chronických respiračních infekcí
slide22
GIT
  • Prenatální záchyt susp. atresie GIT
  • Mekoniový ileus, střevní obstrukce
  • Prolaps rekta
  • Objemné zapáchající stolice
  • Neprosívání
  • Hepatopathie, pankreatitis, cholelithiasis
  • Deficit vitamínů rozpustných v tucích - intrakraniální krvácení do 3 měsíců
potn testy
Potní testy
  • Zvýšení Cl v potu pouze u typických těžkých forem, souvisí se zachováním funkce CFTR genu
poruchy reprodukce
Poruchy reprodukce
  • Snížení plodnosti nebo sterilita u mužů
  • Congenital bilateral / unilateral absence of the vas deferens - CBAVD
funkce cftr genu
Funkce CFTR genu
  • CF s pankreatickou insuficiencí, zvýšené Cl v potu - funkce pod 1%
  • CF bez pankreatické insuficience, zvýšení Cl v potu bývá, často jen hraniční, někdy normální nález - funce 1-5%
  • Atypická CF - mohou být normální Cl v potu - funce 10 %
indika n skupiny
Indikační skupiny
  • CF – podezření na cystickou fibrosu, CF v rodě
  • Infertilita – opakované aborty, sterilita, neúspěšné IVF cykly
  • Vyšetření dárců gamet
  • PS -vyšetření příbuzných partnerů
  • Jiná zátěž v rodě
nej ast j mutace cftr genu v esk populaci
Nejčastější mutace CFTR genu v české populaci

MUTACE ČETNOST VÝSKYTU U CF PAC. EXON

V ČR

1. dF508 68,8% 10

2. CFTRdele 2,3 (21kb) 4,64% 2, 3

3. G551D 4,03% 11

4. N1303K 3,02% 21

5. G542X 2,22% 11

6. 1898+1 G-A 2,04% intron

7. 2143delT 1,11% 12

8. R347P 0,74% 7

9. W1282X 0,55% 20

10. E92X 0,37% 4

11. R1162X 0,37% 19

strategie vy et en
Strategie vyšetření
  • Od roku 1992 nejčastější mutace dF508
  • Od roku 1997 dF508 + screening exonu 11 – mutace G542X, G551D a R553X
  • Od roku 2000 základní mutační analýza – mutace dF508, G542X, G551D, R553X + od roku 2000 mutace CFTR dele 2,3(21kb)
  • U pacientů s podezřením na CF a u partnerů heterozygotů rozšířená mutační analýza – 8 ev.12 + 17 + CFTR dele 2,321kb) - celkem 30 mutací
  • Sekvenace celého CFTR genu
  • Prenatální diagnostika
  • Preimplantační genetická diagnostika - příprava
strategie genetick ho vy et en
Strategie genetického vyšetření
  • dF508 - 68,8%
  • 5 mutací - cca 80%
  • 8 mutací
  • 12 mutací
  • 30 mutací - cca 95%
  • skrínovací metody, sekvenace
  • nepřímá DNA analýza
z kladn muta n anal za
Základní mutační analýza

Mutace lokalizace

dF508 ex 10

del2,3(21kb) ex 2,3

G542X ex 11

G551D ex 11

R553X ex 11

Frekvence v ČR

cca 80%

roz en anal za
Inno-lipa 8 mutací

Ex 10…..dF508, dl507

Ex 20…..W1282X

Ex11..…G542X,G551D

1717-1 (GtoA),

R553X

Ex 21…..N1303K

Frekvence cca 85%

Inno-lipa 12 mutací

Ex 10……dF508, dl507

In10/ex11…G542X, 1717-1G-A, G551D, R553X , R560T, Q552X

Ex 20……W1282X, S1251N, 3905insT

Ex 21 ……N1303K

+ CFTRdele 2,3(21kb)

Frekvence cca 85 %

Rozšířená analýza
inno lipa 17 mutac
Ex 3…394delTT, G85E,

E60X

Ex/in4…621+1GtoT,

R117H

Ex 7…1078delT, R347P,

R334W

Ex 13…2143delT,

2183AAtoG,

2184delA

In 5…711+5GtoA

In 14b…2789+5GtoA

Ex 19…R1162X

3659delC

In 19…3849+10kbCtoT

In 8/Ex 9…A455E,

5T, 7T, 9T

12+17+CFTRdele(2,3)

Frekvence cca 95%

Inno-lipa 17 mutací
v sledky olg brno 1992 2002
Výsledky OLG Brno 1992-2002

No - Nomber of examinations od CFTR gene, mt/non- heterozygots, mt/mt – patients with cystic fibrosis

etnick skupiny
Etnické skupiny
  • Skupina % dF508
  • Běloši 70
  • Hispánci 46
  • Indiáni Pueblo 0
  • Indiáni Zuni 0
  • Afroameričané 48
  • Asijští Američané 30
etnick skupiny40
Etnické skupiny
  • Skupina Výskyt Nosičství
  • Běloši 1na 3000 1 na 26
  • Hispánci 1 na 9000 1 na 46
  • Indiáni Pueblo 1 na 3970
  • Indiáni Zuni 1 na 1580
  • Afroameričané 1 na 15 300 1 na 60
  • Asijští Američané 1 na 32 100 1 na 90
fenylketonurie
Fenylketonurie
  • AR, lokalizace 2q24.1
  • přenašeči 1/39, nemocní 1/8-9 000
  • porucha metabolismu Phe a Tyr
  • novorozenecký screening
  • molekulárně genetická diagnostika
fenylketonurie42
Fenylketonurie
  • léčba eliminační dietou
  • bez léčby PMR
  • léčba v graviditě - bez léčby riziko VVV plodu - CNS
slide43
AGS
  • AR, lokalizace 6p
  • přenašeči 1/40
  • více než 8 typů, nejčastěji deficit 21 hydroxylasy steroidů
  • nedostatečná sekrece glukokortikoidů a mineralokortikoidů
  • nadprodukce testosteronu
slide44
AGS
  • šokový stav, rozvrat metabolismu iontů
  • pubertas praecox
  • VVV - virilizace genitálu plodu ženského pohlaví
  • substituční léčba
  • terapie v graviditě zabrání VVV genitálu
  • mol. genetická, endokrinologická a biochemická diagnostika
x d ominantn
X - Dominantní
  • dominantní alela je vázána na X chromosomu
  • vzácný výskyt
  • nikdy není přenos z otce na syna
  • Incontinentia pigmenti
  • Vitamin D resistentní rachitis
x r ecesivn
X- Recesivní
  • postižený je většinou muž, jeho synové jsou zdraví a dcery jsou přenašečky onemocnění
  • ženy-přenašečky mají 1/2 synů nemocných a 1/2 dcer přenašeček
  • vzácně výskyt u žen - dcera postiženého muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X, 46,XY, female….
slide47

Rodokmen X- recesivní dědičnost

X

X

  • Žena přenašečka má 50% nemocných synů a 50% dcer přenašeček
  • Nemocný muž má všechny syny zdravé a všechny dcery přenašeček

XY

XX

XY

XY

xr p klady
XR - příklady
  • Hemofilie A a B
  • Duchenneova / Beckerova svalová dystrofie
  • některé typy metabolických poruch
  • některé typy hluchoty
hemofilie a
Hemofilie A
  • XR, lokalizace Xq28, 1/5000 mužů
  • Nedostatek faktoru VIII - krvácivé projevy
  • těžká hemofilie pod 1%
  • léčba substituční
  • molekulárně genetické vyšetření - přímá i nepřímá DNA dg.
  • vyhledávání žen - přenašeček
  • prenat. dg. - zábrana komplikací po porodu
hemofilie b
Hemofilie B
  • XR
  • lokalizace Xq26
  • frekvence asi 1/25 000
dmd bmd
DMD/BMD
  • XR, lokalizace Xp21
  • incidence u chlapců asi 1/3-6 000
  • dystrofinopathie - chybění proteinu dystrofin ve svalových buňkách
  • DMD -progresivní dystrofie, úmrtí kolem 20 roku věku
  • BMD - pomalá progrese
dmd bmd52
DMD/BMD
  • molekulárně genetické vyšetření - 60% mutací jsou velké delece
  • vyhledávání žen přenašeček - nepřímá DNA diagnostika, neurologie, UZ, emg, biochemie ( JT, CK), svalová biopsie - imunohistochemické vyšetření, FISH
  • prenatální dg.
syndrom fragiln ho x
Syndrom fragilního X
  • X vázané onemocnění, lokalizace Xq27
  • 1/1000 mužů
  • nejčastější příčina PMR u mužů po M. Down
  • kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie, makroorchidismus
  • amplifikační mutace X premutace
slide54

Obvyklý rodokmen

  • Riziko pro další dítě ???
  • Riziko pro děti zdravého sourozence ???
  • Riziko pro děti nemocného ???

???

???

???

???

molekul rn genetick vy et en
Molekulárně genetická vyšetření
  • detekce mutací
  • vyhledávání asymptomatických přenašečů
  • vyhledávání přenašeček X-vázaných onemocnění
  • identifikace jedinců – paternita
  • testování predispozice k onemocnění s rodinným výskytem
  • prenatální diagnostika
  • onkogenetika
podm nky dna diagnostiky
Podmínky DNA diagnostiky
  • Přesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky
  • Protokolární postupy – diagnostická kriteria
  • Informovaný souhlas pacienta
  • Genetické poradenství – etické aspekty
  • Spolupráce genetické poradny a klinického pracoviště
dna diagnostika
DNA diagnostika
  • Přímá – může potvrdit nebo vyloučit klinickou diagnosu
  • Nepřímá – segregační – nepotvrdí diagnosu, musí se zakládat na přesné klinické diagnose
prenat ln diagnostika
Prenatální diagnostika
  • Genetické poradenství
  • Vyšetření rodiny před plánovaným těhotenstvím – informativní rodina
  • Plánované vyšetření
  • Preimplantační diagnostika
  • Etika