1 / 50

MİKROSKOPİK POLİANJİİTİS

PULMONER VASKÜLİTLER. MİKROSKOPİK POLİANJİİTİS. Hatice Türker. Türk Toraks Derneği 16.Yıllık Kongresi Antalya-2013. VASKÜLİT SINIFLAMASI. 1994 Chapel Hill Konsensus Konferansı: Damar çapı ve patolojisine dayalı sınıflandırma kriterleri önerildi. Büyük damar vaskülitleri

art
Download Presentation

MİKROSKOPİK POLİANJİİTİS

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PULMONER VASKÜLİTLER MİKROSKOPİK POLİANJİİTİS Hatice Türker Türk Toraks Derneği 16.Yıllık Kongresi Antalya-2013

  2. VASKÜLİT SINIFLAMASI 1994 ChapelHillKonsensus Konferansı: Damar çapı ve patolojisine dayalı sınıflandırma kriterleri önerildi. • Büyük damar vaskülitleri • Dev hücreli arterit • Takayasu arterit • Behçet hastalığı • Küçük damar vaskülitleri • Wegenergranulmtz(GPA) • Mikroskopikpolianjitis • Churg-strauss • Krıyoglobulinemikvaskülit • Henoch-schönleinpurpura • Orta damar vaskülitleri • Poliarterit nodosa • Beurger hastalığı • Santral sinir sistemi vasküliti • Kawasaki hastalığı • Romatoid vaskülit Jenette Jc,Arthritis rheum 1994;37:187-192

  3. Mikroskopik Polianjitis Aorta Ven Arter Venül Arteriyol Kapiller Büyük damar vaskülitleri Küçük damar vaskülitleri Orta damar vaskülitleri İdyopatik pauci-immun kapillerit veya glomerulonefrit İmmun kompleks hastalık RA/SLE HSP Goodpasture sendromu Kryoglobülin vaskülit Diğer İdyopatik ANCA ilişkili hastalık GPA CSS MPA IPIPC-Akciğere sınırlı MPA DAH Granulom var,astım yok Eozinofili,astım,granulom Granulom yok,astım yok Frankel K.Am Respir Crit Care Med ,2012 Zulma X.Therapeutic advances in respiratory disease, 2012 Jennette and Falk, Curr Op Rheumatol, 2007

  4. Mikroskopik Polianjitis (MPA) EPİDEMİYOLOJİ İnsidans: 15-20 olgu/milyon/yıl Prevelans: 90-300 olgu/milyon GPA- Avrupa, Kuzey Amerika’da yüksek Asya’da düşük MPA- Japon ve Çin yüksek Frankel K.Am Respir Crit Care Med ,2012

  5. Mikroskopik Polianjitis (MPA) • Üst solunum yolu tutulumu • Alt solunum yolu nodül ve kavite formasyonu • Organ biyopsisinde granulom varlığı • Nazal hastalık • Glomerulonephritit • Biyopside nekrotizan vaskülit • Asthma • Pulmonary infiltrates • Eozinofili

  6. Mikroskopik Polianjitis (MPA) TARİHÇE İlk kez 1923 yılında Wohlwill tanımlamış.Başlangıçta’’ PAN’ın mikroskopik formu’’ Davson ve ark.1948 de glomerulonefritin görüldüğü,PAN’ın bir subgrubu olduğunu tanımlamışlar Çalışmalarla, çok daha uzun zaman önce mikroskopik ve klasik PAN arasındaki klinik farklılıklar tanımlandı,ancak “MPA” terimi ilk 1994 Chapel-Hill konsensusunda küçük damar vaskülitlerini klasik PAN’dan ayırmak için kullanıldı. Tipik klinik görünüm RPGN ve alveoler hemoraji

  7. Mikroskopik Polianjitis (MPA) PAN Mikroskopik polianjitis Pulmoner kapiller sıklıkla tutulur %90 glomerulonefrit eşlik eder %80 ANCA pozitifliği HBsAg: negatif Pulmoner kapiller tutulmaz GN olmaksızın böbrek tutulumu belirgin ANCA :negatif HBsAg: pozitif

  8. Mikroskopik Polianjitis (MPA) • Nongranülomatöz enflamasyonun gözlendiği,immun birikimin hiç olmadığı ya da çok az olduğu,küçük damarları tutan(kapiller,venül,arteriyol),multisistemik nekrotizan bir vaskülittir. • Sıklıkla böbrek (%90) ve akciğer tutulumu görülür. • Cilt,gastrointestinal sistem,göz,kalp,sinir sistemi ,kas-iskelet sistemi gibi organlarıda tutabilir. • Klinik olarak WG’den ayırmak güçtür. • Patoloji:Granülomatoz inflamasyon içermez. • %80 p-ANCA pozitifliği vardır. • Pulmoner-renal sendromun en sık nedenlerinden biridir. • Etyoloji bilinmiyor (İMMUN SİSTEM DİSFONKSİYONU). Jenette JC et al.Arthritis Rheum 1994 Leavit RY et al.Arthritis Rheum 1990

  9. Mikroskopik Polianjitis (MPA) Viral enfeksiyon Etyoloji İlaçlar Genetik yatkınlık ANCA ilişkili vaskülitler Silika Bakteriyal enfeksiyon İklim Knight A,Arthritis & rheumatism,2008 58(1) pp 302–307

  10. Mikroskopik Polianjitis (MPA) ANCA-anti nötrofil sitoplazmik antikor ANCA’lar nötrofil ve monositlerin sitoplazmik proteinlerine karşı gelişen antikorlardır (c-ANCA,p-ANCA ) Vaskülite yol açan ANCA’nın hedef antijenleri Proteinaz 3(PR 3)------------ Anti PR3..........c-ANCA(sitoplazmik) Myeloperoksidaz(MPO)----Anti MPO.........p-ANCA(perinükleer)

  11. Mikroskopik Polianjitis (MPA) PATOGENEZ Min Chen & Cees G. M. Kallenberg Nature Reviews Rheumatology 6, 653-664 (November 2010)

  12. Mikroskopik Polianjitis (MPA) In vivo ANCA’nın patogenetik rolü ilk kez hayvan modellerinde saptanmış 1-Xiao H, Heeringa P, Hu P, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J Clin Invest 2002; 110:955–963 2- Little MA, Smyth CL, Yadav R, et al. Antineutrophil cytoplasm antibodies directed against myeloperoxidase augment leukocyte-microvascular interactions in vivo. Blood 2005;106:2050 –2058 3- Foucher P, Heeringa P, Petersen AH, et al. Antimyeloperoxidaseassociated lung disease: an experimental model. Am J RespirCrit Care Med 1999; 160:987–994

  13. Mikroskopik Polianjitis (MPA) TANI KRİTERLERİ • Semptomlar • ANCA+ • Patoloji:Böbrek biyopsisi veya küçük damarlarda nekrotizan vaskülit • Bronkokopi: • DAH tanısı • Alt solunum yolu enfeksiyonları • Büyük hava yollarında stenoz, endobronşiyal lezyon Ayırıcı tanı

  14. Mikroskopik Polianjitis (MPA) • TANIDA SORUNLAR • Klinik seyirdeki değişiklikler (böbrek tutulumu yok, ANCA negatif) • Histolojik bulguların nonspesifik olması • P-ANCA(anti-MPO) gösterilememesi • c-ANCA(anti-PR3)’nın MPA’da pozitif olabilmesi

  15. Mikroskopik Polianjitis (MPA) • TANIDA SORUNLAR • WG’dan ayırmada zorluklar • WG’de her zaman granülom görülememesi • Üst solunum yolu tutulumu varlığı veya PR3-ANCA’nın ciddi olarak yüksek bulunması WG olasılığını artırmaktadır

  16. Mikroskopik Polianjitis (MPA) KLİNİK BULGULAR Konstitüsyonel semptomlar Ateş (%55) Yorgunluk,halsizlik,flulike snd. Miyalji (%48) Kilo kaybı (%72) Deri Lezyonları (%50) Akciğer bulguları Hemoptizi (%11) Nefes darlığı Öksürük Kardiyovasküler bulgular Göğüs ağrısı Kalp yetmezliği bulguları Sindirim sistemi tutulumu Kanama Karın ağrısı Sinir sistemi tutulumu Mononörit multiplek Santral sinir sistem tutulumu Artralji(%10-50) Miyalji(%40) Testis ağrısı (%2) Göz bulguları(%1) Kırmızı göz Ağrı Görme alanında azalma Sinüzit(%1)

  17. Mikroskopik Polianjitis (MPA) KLİNİK BULGULAR Nekrotizan glomerulonefrit %90 Kilo kaybı %70 Deri lezyonları %60 Sinir hasarı %60 Ateş %55 Miyalji %50 Akciğer hastalığı %20-30 (DAH’da artar) İnfiltratif akciğer hastalığı %7 Hemoptizi %11 Arulkumaran N.Rheumatology 2011 Frankel SK et al.Clin Chest Med. 2010 Lane S.Qjm 2005 Guillevin L.Arthritis Rheum 1999

  18. Mikroskopik Polianjitis (MPA) KLİNİK BULGULAR Prodromal faz:Aylar süren konstitüsyonel (halsizlik,iştahsızlık,gece terlemesi,artralji) semptomlar sıktır. Makroskopik hematüri,idrar çıkışında azalma,ödem(glomerülonefrit bulguları) Akut renal-pulmoner sendromun en sık nedenidir Arulkumaran N.Rheumatology 2011 Frankel SK et al.Clin Chest Med. 2010 Lane S.Qjm 2005 Guillevin L.Arthritis Rheum 1999

  19. Mikroskopik Polianjitis (MPA) Akciğer Bulguları • Semptomatik veya asemptomatik akciğerde nodül ve enfiltrasyon • Plevral sıvı,plörit • Pulmoner hemoraji,alveolit • Akciğer fibrozisi • Pulmoner arteryal hipertansiyon Jose A.Chest 2009;136(4

  20. Mikroskopik Polianjitis (MPA) 1974-2009 retrospektif çalışma 510 sistemik vaskülitli olgu, 194 İAH,14 olgu MPA+İAH(MPO-ANCA Pozitif) 14 olgunun 10 böbrek biyopsisi:Nekrotizan vaskülit Vaskülitlerde İAH %2.7--------%7.2 MPA Ortak etyolojik faktörler(ör:silica) MPO-ANCA’nın İAH patogenezinde yeri??

  21. Mikroskopik Polianjitis (MPA) DAH Diffüz alveoler infiltrasyonlar (bazen tek taraflı) Yamalı,bilateral buzlu cam görünümü(perihiler,orta ve alt alanlarda) Öksürük Hemoptizi Nefes darlığı Anemi Hemoptizi Diffüz alveoler infiltrasyonlar Hemotokrit düşüklüğü TANI BRONKOSKOPİ DLCO’da artma Castaner E.RadioGraphics 2010

  22. Mikroskopik Polianjitis (MPA) KİMLER RİSK GRUBUNDA??? 50 yaş üzeri Erkeklerde biraz daha fazla Prevelans:100000/1-2 Beyaz ırkta daha fazla

  23. Mikroskopik Polianjitis (MPA)

  24. Mikroskopik Polianjitis (MPA) MPA ŞÜPHESİ VARSA-HANGİ TETKİKLER???? ANCA seviyeleri Sedimentasyon CRP İdrar analizi Toraks BT Doku biyopsisi:böbrek,deri,sinir,kas,akciğer

  25. Mikroskopik Polianjitis (MPA) TEDAVİ Hedef, renal mortalite ve morbidite üzerine etki etmek, Tedaviyi, renal fonksiyonları korumak üzerine belirlemek. Amaç hastalarda remisyonu sağlamak Süre: Klinik çalışmalar 18 ay,kesin süre henüz açık değil REMAİN(The randomized Trial of Prolonged Remission-Maintenance Therapy in Stytemic Vasculits) 24 ve 48 ay tedaviler karşılaştırılmakta,sonuçlar 2014-2015

  26. Mikroskopik Polianjitis (MPA) TEDAVİ İndüksiyon fazı-remisyon sağlamak İdame tedavisi-relapsları önleme Alternatif tedavi seçenekleri Stone HJ.Up ToDate,2013 Frankel K.Am Respir Crit Care Med ,2012

  27. Mikroskopik Polianjitis (MPA) Remisyon skorları Extended report:Modification and validation of the Birmingham Vasculitis activity score(version 3),2009 The Five-Factor Score Revisited: Assessment of Prognoses of Systemic Necrotizing Vasculitides Based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) Cohort Guillevin, Loïc; Pagnoux, Christian; Seror, Raphaele; Mahr, Alfred; Mouthon, Luc; Toumelin, Philippe Le; for the French Vasculitis Study Group (FVSG) Five factor score(FFS)-Fransız vaskülit grup Yaş 65 üstü 1 Kardiyak tutulum 1 Böbrek yetersizliği 1 GİS tutulumu 1 YHY tutulumu yok 1 2 ve üzeri mortalite %40, agressif tedavi gerekli Puan 1 ise mortalite %9, daha hafif tedavi Ann rheum Dis 2009;68:12 1827-1832 Medicine. 90(1):19-27, January 2011

  28. Mikroskopik Polianjitis (MPA) İndüksiyon tedavisi Siklofosfamid 1.5-2 mg/kg/gün 3-6 ay Glikokortikoid 1 mg/kg/gün 1 ay,sonra azaltılırak 20 mg/gün (2.ay sonu) 6-9 ay devam edilir.

  29. Mikroskopik Polianjitis (MPA) IV pulse siklofosfamid Daha düşük kümülatif doz ve daha düşük sepsis insidansına neden olmasından dolayı giderek IV pulse siklofosfamid kullanımı,oral kullanıma tercih edilmeye başlanmıştır.

  30. Mikroskopik Polianjitis (MPA) Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody—Associated Vasculitis: A Randomized Trial Kirsten de Groot, MD; Lorraine Harper, MD, PhD; David R.W. Jayne, MD, PhD; Luis Fe Ann Intern Med. 19 May 2009;150(10):670-680 -CYCLOPS Sonuç: Remisyon süresi açısından fark yok Oral siklofosfamid grubunda kümülatif doz daha fazla Ivsiklofosfamid grubunda relaps fazla, lökopeni ve enfeksiyon az Renal hastalık insidansıheriki grupta aynı bulunmuş Mortalite açısından fark yok 12 ülke 42 merkez Renal tutulum olan 148 olgu IV siklofosfamid 15mg/kg 3 haftada bir kez---76 olgu Oral siklofosfamid 2 mg/kg/gün ---73 olgu Heriki grupta prednisolon

  31. Ann Rheum Dis 2012;71:955-960  Ann Rheum Dis 2012;71:955-960  Mikroskopik Polianjitis (MPA) Ann Rheum Dis 2012;71:955-960  Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up Lorraine Harper1, Matthew D Morgan1, Michael Walsh2, Peter Hoglund3, David Jayne1 on behalf of EUVAS investigators 4.3 yıl hastalar izlenmiş IV siklofosfamid ile nüks daha fazla olmasına rağmen Mortalite ve morbidite açısından fark bulunmamış IV siklofosfamidin kullanımı oral siklofosfamidden daha etkisiz değil. Ann Rheum Dis 2012;71:955-960

  32. Mikroskopik Polianjitis (MPA) Raphaèle Seror, Christian Pagnoux, Marc Ruivard, Isabelle Landru, Denis Wahl,Sophie Rivière, Solveig Aussant, Alfred Mahr, Pascal Cohen, LucMouthon,Loïc Guillevin, for the French Vasculitis Study Group Treatment strategies and outcome of induction-refractory Wegener's granulomatosis or microscopic polyangiitis: analysis of 32 patients with first-line induction-refractory disease in the WEGENT trial 159 olgu-IV silklofosfamid+glikokortikoid 126 remisyon(%79.2),32 olgu tedaviye yanıtsız 20 olguda oral siklofosfamid Başlangıç tedavisinde IV siklofosfamid refrakter olgularda oral siklofosfamid kullanımı ile tedaviye devam edilebilir. Ann Rheum Dis 2010;69: 2125-2130

  33. Mikroskopik Polianjitis (MPA) Glukokortikoid Pulse metilprednisolon:7-15 mg/kg (total 500-1000mg/g, 3 gün) Oral prednison : 1 mg/kg/gün(60-80 mg/gün) Tüm hastalarda Nekrotizan veya kresentrik glomerulonefrit İlerlemiş akciğer hastalığı İnfeksiyon riski yüksek Relaps riski fazla Günaşırı tedavi önerilmiyor

  34. Mikroskopik Polianjitis (MPA) TEDAVİ Siklofosfamid+glukokortikoid %75 TAM REMİSYON (2-6 AY) Aktif hastalığın klinik,radyolojik,patolojik bulgularının tamamen düzelmesi

  35. Mikroskopik Polianjitis (MPA) RİTUXİMAB anti-CD20(anti-B cell) antibody SİKLOFOSFAMİD TEDAVİSİNE ALTERNATİF ??? RAVE Trial 197 olgu (%75 GPA, %24 MPA) 49 yeni olgu,148 relaps Başlangıç tedavisi Rituximab 375 mg/m2/hf-4 haft Heriki grupta +glikokortikoid RİTUXİMAB anti-CD20(anti-B cell)antibody SONUÇ:yeni olgu: remisyona girme süresi açısından fark yok Relaps :rituximabsiklofosfamide göre üstün bulunmuş Yan etkilerde fark yok Stone JH et al.N Eng J Med 2010;363:221 Jones RB et al. N Eng J Med 2010;363:211-220

  36. Mikroskopik Polianjitis (MPA) RİTUXİMAB anti-CD20(anti-B cell) antibody SİKLOFOSFAMİD TEDAVİSİNE ALTERNATİF ??? SONUÇ: Remisyon oranları aynı, yan etki oranı aynı RITUXVAS 44 olgu Rituximab-4 hf+IV sikl. Rituximab-4 hf+IV sikl.-Azotiopirin Başlangıç tedavisi için: Hasta takip süreleri yeterli değil Siklofosfamidi, kullanamayan hastalarda öneriliyor Stone JH et al.N Eng J Med 2010;363:221 Jones RB et al. N Eng J Med 2010;363:211-220

  37. Mikroskopik Polianjitis (MPA) RİTUXİMAB anti-CD20(anti-B cell) antibody Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis Mary-Jane C. J. Guerry Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with rituximab Cartin-Ceba, Rodrigo; Fervenza, Fernando C.; Specks, Ulrich VASCULITIS SYNDROMES: Edited by Jochen Zwerina GPA ve MPA da ilerlemiş hastalıkta kullanabilir. CSS da yeni çalışmalara ihtiyaç var. Current opinion in rheumatology,2012;24(1):15-23 Rheumatology, 2012;51(4):634-643

  38. Mikroskopik Polianjitis (MPA) NORAM Çalışması:89 GPA,6 MPA Erken yaygın hastalık(renal tutulum yok) Metotreksat 20-25 mg/hf oral Siklofosfamid 2 mg/kg/gun oral Glikokortikoid SONUÇ:Remisyon süreleri benzer(%84) Metotreksat grubu nüks oranı yüksek (%74) Lökopeni-----Siklofosfamid KC fonksiyon testlerinde bozulma-----metotreksat

  39. Mikroskopik Polianjitis (MPA) METOTREKSAT HANGİ OLGULARDA İNDÜKSİYON TEDAVİSİNDE KULLANALIM? Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis Mary-Jane C. J. Guerry • Nüks oranı yüksek olduğundan, renal tutulum olmayan sınırlı olgularda • Siklofosfamid ve rituximabı tolere edemeyen olgularda

  40. Mikroskopik Polianjitis (MPA) MEPEX Çalışması 137 yeni olgu,42 GPA,95 MPA Kreatinin:8.3 mg/dL,%69 dializ uygulanan ağır olgular Plazma değişimi(2 hf) veya metilprednisolon(1g/gun 3 gun) Prednisolone(1mg/kg/g),siklofosfamid 2.5 mg/kg/g,azatiopirin SONUÇ:Survey farkı yok Kreatinin düzeyleri farklı değil Mortalite oranı yüksek ÖLÜM:enfeksiyon,pulmonerhemoraji ve KV hastalıklar

  41. Mikroskopik Polianjitis (MPA) • Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis  • Philip J Klemmer, MD W Chalermskulrat, MD, Michael S Reif, MDSusan L Hogan, PhD,David C Henke, MD, Ronald J Falk, MD 1995-2001 20 olgu-DAH Renal fonksiyonlar bozulmuş, kreatinin 4.7 mg/dL Gün aşırı değişim(%5 albumin,2 ünite TDP) Tüm olgular IV metilprednisolon +siklofosfamid SONUÇ:Tüm olgularda DAH geriliyor Değişime bağlı komplikasyon yok 1 olgu PE kaybediliyor Kreatinin seviyeleri düzelmiş(2.4 mg/dL) Am J Kidney Dis 2003;42:1149

  42. Mikroskopik Polianjitis (MPA) Plasma exchange in the treatment of Wegener's granulomatosis, microscopic polyangiitis, Churg–Strauss syndrome and renal limited vasculitis Casian, Alina; Jayne, David Organ tutulumuna yararlı mı? Yan etkiler fazla Pahalı Mekanizma tam anlaşılmadığından kullanım sınırlı PEXİVAS çalışması Current Opinion in Rheumatology,2011;23(1):12-17

  43. Mikroskopik Polianjitis (MPA) İdame Tedavisi (en az 2 yıl) Metotreksat 20-25 mg/hf Azatiopirin 2 mg/kg/g WEGENT ÇALIŞMASI 29 ay takip Metotreksat daha az toksik değil Heriki ilaç yan etki açısından benzer Nüks oranları benzer

  44. Mikroskopik Polianjitis (MPA) A Randomized Trial of Maintenance Therapy for Vasculitis Associated with Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibodies David Jayne, F.R.C.P., Niels Rasmussen, M.D., Konrad Andrassy, M.D., Paul Bacon, European Vasculitis Study Group-CYCAZAREM N Engl J Med 2003; 349:36-44 11 ülke 39 hastane Siklofosfamid+glikokortikoid 155 hasta (95 WG,60 MPA) 3. ay remisyon Grup1:Siklofosfamid Grup2:Azatiopirin %93 tam remisyon %77 ----3 ay %16-----3-6 ay

  45. Mikroskopik Polianjitis (MPA) 156 olgu 1 grup:Azatiopirin 2.grup:MMF 42 ayda tedavi kesiliyor,39 ay takip sonrası; 1.grupta nüks daha az Yan etki farklı değil MMF, metotreksat ve azatiopirinitolere edemeyen hastalarda düşünülmelidir.

  46. Mikroskopik Polianjitis (MPA) 17 olgu MMF 1000mg/g 2x1-18 ay olguların %70. remisyon sağlanmış IV –oral metilprednisolon-6 ay Başlangıç ve idame tedavisinde ,hafif veya orta renal hastalık olduğunda, MMF siklofosfamide alternatif olabilir.

  47. Mikroskopik Polianjitis (MPA) PROGNOZ Hızlı ilerleme ve fetal seyreden bir hastalık Tanıdan sonraki ilk yıl mortalite yüksek Tedavi ile olgularda; survey %90 üzerinde Relaps oranı:%50 5 yıl survey: % 74

  48. Mikroskopik Polianjitis (MPA) Kötü prognostik faktörler 60 yaş üzeri Böbrek ve akciğer tutulumu olması Alveoler hemoraji Kardiyak tutulum Hastalık aktivite indeksinin yüksek olması PR-3 pozitifliğinin varlığı

  49. ÖZET MPA ve diğer ANCA ilişkili vaskülitlerde glikokortikoid + siklofosfamid standart tedavidir. Siklofosfamid tedavisinde, yan etkiler, bazı hastaların tedaviye refrakter olması veya relapsların olması problem olabilir. Mevcut alternatif tedaviler ile çalışmalar halen devam etmektedir Kesin etkilerin anlaşılması için, randomize, kontrollü, çok hastanın yer aldığı çalışmalara ihtiyaç vardır.

  50. TEŞEKKÜRLER

More Related