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榄香烯注射液的基础和 临床研究进展

榄香烯注射液的基础和 临床研究进展. 南京八一医院 全 军肿瘤中心 秦叔逵. 主要内容. 榄香烯的作用机制 榄香烯的临床研究进展 结语. 榄香烯概况. 榄香烯 (Elemene), 系 从姜科植物温莪术中提取的萜烯类化合物, 主要成份为榄香烯的三种同分异构体 [ β / γ / δ ] 分子式： C 15 H 24 分子量： 204.35 通过 一系列实验研究和临床试验 , 于 1994年作为国家二类抗肿瘤新药上市 ; 榄香烯注射液具有 抗瘤谱广, 抗瘤 活性强 , 疗效确切 ， 安全性好等优点. CH 2. CH 3. HC. CH 3. C.

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榄香烯注射液的基础和 临床研究进展

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  1. 榄香烯注射液的基础和临床研究进展 南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵

  2. 主要内容 榄香烯的作用机制 榄香烯的临床研究进展 结语

  3. 榄香烯概况 榄香烯(Elemene),系从姜科植物温莪术中提取的萜烯类化合物,主要成份为榄香烯的三种同分异构体 [β/γ/δ] 分子式：C15H24 分子量：204.35 通过一系列实验研究和临床试验, 于1994年作为国家二类抗肿瘤新药上市; 榄香烯注射液具有抗瘤谱广, 抗瘤活性强, 疗效确切，安全性好等优点. CH2 CH3 HC CH3 C H2C C CH2 CH3 花文峰, 蔡绍晖. 中药材 2006; 29(1):93-97.

  4. 榄香烯：药代动力学特点 静脉给药后: 主要分布于肺、脾和淋巴等组织，以肺脏最高; 部分药物可通过血脑屏障进入脑组织; 属挥发油类，脂溶性强，肺部分布量大，从呼吸道排出为其重要的排泄途径; 口服吸收的生物利用度为18.8%，达峰时间5.59小时. 钱军, 秦叔逵. 中国肿瘤临床 1996; 23(6):453-455.

  5. 榄香烯的八大作用 榄香烯注射液 细胞毒作用 增强免疫 放化疗增敏 诱导癌细胞凋亡 抗耐药 诱导分化 抗转移 抗血管生成 汤秀红，秦叔逵等. 临床肿瘤学杂志，2010

  6. 使小鼠皮下种植胶质瘤坏死碎裂，肿瘤组织明显液化、坏死;使小鼠皮下种植胶质瘤坏死碎裂，肿瘤组织明显液化、坏死; 胃癌SCG-7091细胞株：当浓度≥0.1mg/ml时细胞以坏死为主要表现; 治疗剂量的较高浓度引起肿瘤细胞坏死; 抗肿瘤作用具有一定的特异性. 1.细胞毒,直接抑杀肿瘤细胞 郭建忠等. 中国肿瘤临床 2003; 30(10):752-754.

  7. 基因调控 端粒酶抑制 细胞内Ca2+稳态失衡 M G2 2.诱导肿瘤细胞凋亡 榄香烯 G1 S 白血病HL-60细胞 郭建忠等. 中国肿瘤临床 2003; 30(10):752-754.

  8. 细胞增殖减慢 出现较成熟分化表型 恶性程度降低 成瘤率降低 黑色素瘤B16细胞 3.诱导肿瘤细胞分化 钱军,秦叔逵等.. 南京大学学报(自然科学), 1999,

  9. 4.抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移 • 实验证实，20～40μg/ml的β-榄香烯可以显著抑制B16细胞对纤维结合蛋白和层粘连蛋白两种基质的粘附，抑制B16细胞运动， • 提示β-榄香烯对B16细胞粘附和运动能力的抑制可能是其抗转移的机制之一。 陈龙邦等，肿瘤防治研究,1999

  10. 4.抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移 • 采用RT-PCR检测β-榄香烯对人肝癌SK-hep-2细胞中基质金属蛋白酶-2 (MMP-2) mRNA的表达的影响，通过划痕试验及Transwell细胞侵袭实验分析榄香烯对肝癌细胞迁移和侵袭能力的影响。 • 结果:发现β-榄香烯作用后, 肝癌细胞的MMP-2 mRNA 表达低于对照组，β-榄香烯组穿膜细胞数及迁移数明显低于对照组,说明β-榄香烯可以降低肝癌细胞的侵袭、迁移能力。 郑瑾等，现代肿瘤医学,2009

  11. 5.抗肿瘤血管生成 (1).抑制血管生成促进因子及其受体 • 体内、外实验中发现:榄香烯不但能够显著抑制喉癌细胞株Hep-2增殖、诱导细胞凋亡，并且具有抑制bFGF、VEGF表达从而抗肿瘤血管生成的作用。 • 免疫细胞化学方法检测: 榄香烯作用后的人肺腺癌SPC-A-1 细胞VEGF-C及其受体VEGFR-3的水平, 发现,榄香烯能够明显抑制SPC-A-1的生长并降VEGF-C、VEGFR-3的表达水平,从而抑制肿瘤血管、淋巴管转移用。

  12. 5.抗肿瘤血管生成 (2).诱导血管内皮细胞ECV-304凋亡 • 实验研究发现: - 小剂量(10μg/ml)β-榄香烯作用24h, 即可诱导人脐静脉内皮细胞(ECV2304)细胞早期凋亡; - 大剂量(100μg/ml)β-榄香烯则可表现明显的细胞毒作用。 郭建忠等. 中国肿瘤临床 2003; 30(10):752-754.

  13. 榄香烯对mdr-1高表达的肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌以及脑胶质瘤株等仍然具有明显的抑制作用;榄香烯对mdr-1高表达的肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌以及脑胶质瘤株等仍然具有明显的抑制作用; 长期使用榄香烯，不会引起肿瘤细胞mdr-1的mRNA 表达增高和P-gp的大量产生。 6.抗肿瘤细胞耐药 王宝成等. 榄香烯乳剂与肿瘤多药耐药的基础研究.

  14. 30-60倍 120 顺铂 顺铂+榄香烯 A2780/CP细胞株 100 80 60 顺铂 IC50 (μM) 40 20 0 24 48 72 96 时间 (小时) 6.抗肿瘤细胞耐药 Wang G, et al. Cell Mol Life Sci. 2005, 62:881–893.

  15. 榄香烯抗耐药的机理 降低肿瘤细胞内抗癌药物外流 增加P53基因的表达 降低Bcl-2基因的表达 从而消弱对被破坏的DNA的修复 6.抗肿瘤细胞耐药

  16. 榄香烯与紫杉醇无交叉耐药性 6.抗肿瘤细胞耐药 杨爱珍, 钱军，秦叔逵，临床肿瘤学杂志，2006

  17. 7.放化疗增敏 • 榄香烯与阿霉素联合应用，可以显著增强阿霉素对CEM /ADM细胞的生长抑制和诱导凋亡作用，并且在一定范围内呈现时间和浓度的依赖性。 • 人卵巢癌A2780细胞株对顺铂单药的IC50为1.5～6.2μmol/L；如果顺铂与榄香烯合用, IC50为0.6～3.8μmol/L (降低了2～3倍)。

  18. 7.放化疗增敏 • 低剂量β-榄香烯对兔VX2肾移植癌具有放射增敏作用,并可诱导肿瘤细胞凋亡。进一步的实验证实,β-榄香烯剂对兔VX2肾移植癌的放射增敏作用主要是通过Caspase23 途径促进肿瘤细胞凋亡来实现。 • 体内实验再次证实,低剂量的榄香烯合并放疗能明显提高放疗疗效,榄香烯具有放射增敏作用。

  19. 增强细胞免疫功能 增强红细胞免疫功能 调节细胞因子平衡 增强瘤苗免疫原型表达 • 增强恶性胸水渗出液相关淋巴细胞对IL-2刺激反应，降低可溶性IL-2水平提高肿瘤患者免疫力 • 明显升高肝癌H22细胞膜热休克蛋白HSP70蛋白表达率和表达强度 • 促进荷瘤小鼠巨噬细胞吞噬功能 • 提高T淋巴细胞r-DNA转录活性增强T细胞活性提高机体免疫功能 • 提高胃癌患者红细胞C3b受体花环率，保护红细胞免疫功能，明显降低外周血白细胞、淋巴细胞总数 8.增强免疫功能 汤秀红，秦叔逵等. 临床肿瘤学杂志，2010

  20. 9.其他作用 • 影响细胞的信号转导通路 用Western印迹法检测证实：榄香烯对大鼠C6胶质瘤细胞具有明显地抑制增殖作用,可明显下调磷酸化ERK表达，同样呈剂量、时间依赖性,而对Akt表达无明显影响,推断榄香烯下调磷酸化ERK蛋白表达与其抑制C6胶质瘤细胞的增殖有关。 姚轶群等.肿瘤,2007

  21. 9.其他作用 • 下调增殖细胞核抗原( PCNA ) 的表达 采用免疫组化和RT-PCR检测榄香烯对人胶质瘤U251细胞株PCNA基因和PCNA基因的mRNA表达的影响，结果表明,榄香烯能明显抑制PCNA基因及其mRNA表达,并呈明显的时间和剂量依赖性。推测榄香烯对U251细胞的抑制作用可能是通过抑制PCNA基因的表达而实现的。 张进华等. 中国药理学通报,2008.

  22. 主要内容 榄香烯的作用机制 榄香烯的临床研究进展 结语

  23. 榄香烯的临床证据 肺癌 榄香烯单药 vs. 化疗 榄香烯联合化疗 vs. 化疗 榄香烯联合放疗 vs. 放疗 脑(转移)肿瘤 榄香烯联合放疗 vs. 放疗 骨(转移)肿瘤 肺癌 脑转移 骨转移

  24. 榄香烯单药 vs. 化疗 荟萃分析：5项研究，N =301 肺癌 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  25. 榄香烯的DCR高于化疗 肺癌 RR=1.21 95% CI=1.03-1.41 P<0.05 12% DCR (%) (n=160) (n=141) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  26. 榄香烯的QOL改善率高于化疗 肺癌 RR=2.60 95% CI=1.64-4.15 P<0.05 37% QoL改善率 (%) (n=89) (n=77) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  27. 榄香烯联合化疗 vs. 化疗 荟萃分析：21项研究，N =1555 肺癌 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  28. 榄香烯联合化疗显著提高RR 肺癌 RR=1.44 95%CI=1.29-1.61 P<0.05 16% ORR (%) (n=748) (n=732) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  29. 榄香烯联合化疗显著提高DCR 肺癌 RR=1.09 95%CI=1.03-1.15 P<0.05 6% DCR (%) (n=792) (n=763) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  30. 榄香烯联合化疗 vs. 化疗 荟萃分析：3项研究，N=135 肺癌 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  31. 榄香烯联合化疗提高2年生存率 肺癌 RR=1.61 95%CI=1.05-2.47 P<0.05 18% 2年生存率(%) (n=69) (n=66) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  32. 榄香烯联合化疗 vs. 化疗 荟萃分析：6项研究，N=527 肺癌 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  33. 榄香烯联合化疗提高QOL改善率 肺癌 RR=1.79 95%CI=1.46-2.19 P<0.05 25% 生存质量改善率(%) (n=264) (n=263) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  34. 榄香烯联合放疗 vs. 放疗 荟萃分析：4项研究，N=179 肺癌 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  35. 榄香烯联合放疗显著提高RR 肺癌 RR=1.74 95% CI=1.31-2.31 P<0.05 32% ORR (%) (n=96) (n=83) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  36. 榄香烯联合放疗显著提高DCR 肺癌 RR=1.45 95% CI=1.08-1.49 P<0.05 19% DCR (%) (n=96) (n=83) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  37. 榄香烯治疗脑转移瘤 荟萃分析：4项研究，N=275 脑转移 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  38. 榄香烯联合放疗显著提高RR 脑转移 RR=1.27 95%CI=1.10-1.47 P<0.05 14% ORR (%) (n=139) (n=136) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  39. 榄香烯治疗骨转移癌 荟萃分析：8项研究，N=341 骨转移 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  40. 榄香烯显著提高RR 骨转移 RR=1.51 95%CI=1.26-1.81 P<0.05 21% ORR (%) (n=173) (n=168) 彭晓霞等. 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

  41. 榄香烯治疗肝癌 榄香烯联合化疗介入治疗肝癌,可以提高治疗有效率、提高患者免疫功能、减轻毒副反应; 联合组：ELE 400mg/m2 ,5-FU 500mg/m 2,DDP 60mg/m2,ADM 40mg／m2； 对照组：5-FU 500mg/m2,DDP 60mg/m2,ADM 40mg/m2 栓塞剂为明胶海绵及进口超液化碘油。 陈骏，等.介入放射学杂志,2002

  42. 榄香烯治疗肝癌 陈骏，等.介入放射学杂志,2002

  43. 榄香烯治疗肝癌 陈骏，等.介入放射学杂志,2002

  44. 榄香烯治疗胃癌 68例晚期胃癌，随机分为两组:一组采用榄香烯乳加5-Fu(EF)方案，另一组采用FAM方案作为对照观察 .近期疗效分别为37.5%和44.4％ (P>0.05)，但生活质量改善率分别为68.75％和50.0％ (P<0．05)，且前者副反应.榄香烯乳加5-Fu(EF是治疗晚期胃癌的有效方案．特别是改善病人生活质量有明显疗效。 吴成明，等. 川北医学院学报, 2000

  45. 榄香烯治疗胃癌

  46. 榄香烯联合希罗达治疗老年晚期胃癌 • 方法：40例患者,榄香烯400mg,iv gtt，d1～d10, 希罗达1250mg/m2，po Bid，d1天～d14天; 21d为1个周期;2个周期后评价疗效。 • 结果： PR21例(52.50%)，SD10例(25.00%)，PD9例(22.50%)，RR52.50%，不良反应主要为恶心呕吐、口腔炎、手足综合征、白细胞减少、腹泻。 • 结论：榄香烯联合希罗达治疗老年晚期胃癌患者有较好疗效，副作用较低,患者的化疗耐受性好。 张军等，临床医药，2009

  47. 80例晚期食管癌，中上段食管癌77例(包括颈段)，下段3例；5cm以下6例，5～8cm 35例，8cm上39例。随机分组分为直线加速放疗+揽香烯组(治疗组)和单纯直线加速器放射治疗组(对照组)。 治疗组放疗同时给予揽香烯400mg静脉滴注，qd，15天为一疗程；对照组采用单纯放疗.直线加速器6MV-X，每周5次，每次2Gy，前一后二、三野照射，有锁骨上淋巴结转移者同时照射锁骨上区，总放疗剂量60Gy。 榄香烯乳联合放疗治疗食管癌 申楠，等.中国综合临床,2000

  48. 榄香烯乳联合放疗治疗中食管癌 榄香烯乳加放疗，可起到协同增敏作用，减轻了放疗的毒副作用，保护机体免疫机能，尤其是对一般情况较差、高龄、晚期危重的患者，更显示其优越性。 申楠，等.中国综合临床,2000

  49. 榄香烯治疗恶性胸腔积液 的Ⅲ期临床试验 方法：1994年7月～1995年6月，组织了全国26家医院，对大连金港的榄香烯液治疗恶性积液进行了前瞻性多中心Ⅲ期研究。全组可评价者共484例，其中恶性胸水者313例，恶性腹水者171例。治疗恶性胸水剂量为200mg/m2 ，每周注射1次，连用l～2周。治疗恶性腹水为300～400mg/m2 ，每周注射1～2次，连用2周。 结果：对恶性胸腔积液的有效率为77.6% ，对恶性腹腔积液的有效率66.1% 。榄香烯乳对骨髓、肝、心脏及肾功能无毒性。主要不良反应为发热、局部疼痛及胃肠道反应．但大多数病人均可耐受。 结论：榄香烯乳是治疗恶性胸、腹腔积液的有效药物。 孙燕、王金万 ，等. 中国肿瘤临床 1996

  50. 榄香烯治疗恶性胸腔积液 的Ⅲ期临床试验

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